Bab 17. Diabetes Diabetes
- Diagnostik
Diabetes mellitus (DM) adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan hiperglikemia kronis 1. Dasar dari patogenesis diabetes adalah defisiensi insulin dalam tubuh, yang dapat berupa:
- absolut - melanggar sekresi insulin;
◊ dengan penurunan jumlah reseptor insulin pada permukaan sel dan perkembangan toleransi sel terhadap aksinya;
◊ dengan peningkatan sintesis glukosa dalam tubuh 2.
Epidemiologi diabetes
Diabetes adalah penyakit paling umum dari kelenjar endokrin: pada tahun 2000, 151 juta pasien dengan diabetes tipe II terdaftar di dunia. Jumlah pasien dengan diabetes tipe I sekitar 4 kali lebih sedikit. Sebagian besar pasien dengan diabetes juga menderita sejumlah penyakit, yang paling umum adalah aterosklerosis, penyakit arteri koroner dan hipertensi. Sekitar 25% pasien dengan diabetes membutuhkan pemberian insulin secara konstan.
Etiologi dan patogenesis diabetes mellitus
Insulin adalah hormon polipeptida yang terdiri dari dua rantai asam amino. Sintesis insulin terjadi dalam sel-sel β pulau pankreas Langerhans. Insulin yang disintesis terakumulasi dalam butiran sekretori sel-sel ini dalam bentuk kristal yang mengandung seng.
1 Hiperglikemia - peningkatan konsentrasi glukosa darah di atas 6,1 mmol / l.
2 Beberapa hormon (glukogon, adrenalin dan glukokortikoid) merangsang sintesis glukosa dalam tubuh dan / atau menghambat sintesis insulin.
Pelepasan insulin dari butiran sekretori ke dalam darah terjadi di bawah pengaruh berbagai faktor 1, yang paling penting adalah peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah (peningkatan sekresi insulin diamati setelah makan). Saluran kalium mengambil bagian dalam proses pelepasan insulin dari β-sel pulau Langerhans, permeabilitas yang diatur oleh ATP. Ketika konsentrasi glukosa dalam darah meningkat, masuknya ke dalam sel-β meningkat, yang mengarah pada peningkatan sintesis ATP dan penutupan saluran kalium. Proses ini menyebabkan depolarisasi membran sel dan peningkatan masuknya ion Ca ++ ke dalam sel, yang mengarah pada pelepasan insulin dari butiran.
Metabolisme insulin. Dalam plasma, insulin tidak memiliki protein pembawa, masing-masing, waktu paruh tidak melebihi 5-7 menit. Metabolisme insulin sangat aktif di hati dan ginjal (pada wanita hamil di plasenta). Dalam satu melewati hati, hingga 50% dari insulin yang terkandung di dalamnya menghilang dari plasma. Dua sistem enzim terlibat dalam metabolisme insulin: proteinase spesifik insulin, yang terkandung dalam banyak jaringan tubuh, tetapi terutama di hati dan ginjal; glutathione-insulin transhydrogenase.
Pada permukaan sel, molekul insulin berinteraksi dengan reseptor insulin, yang merupakan kompleks glikoprotein yang terdiri dari dua subunit (α dan β), dihubungkan oleh jembatan disulfida. Subunit α terletak di luar sel dan bertanggung jawab untuk komunikasi dengan molekul insulin, dan subunit β untuk konversi sinyal. Reseptor insulin secara konstan disintesis dan didekomposisi, rata-rata, umur reseptor pada permukaan membran adalah 7-12 jam, dan jumlah mereka pada permukaan sel tunggal mencapai 20 ribu.
Pada beberapa pasien, diabetes terjadi dengan pembentukan antibodi yang mengganggu ikatan reseptor dengan insulin, yang mengarah pada resistensi insulin. Cacat dalam struktur reseptor, ditentukan secara genetis, sangat jarang.
Efek fisiologis dari insulin dalam tubuh
• Merangsang transportasi glukosa melintasi membran sel melalui difusi cahaya. Tingkat glukosa dalam sel otot dan lemak menentukan intensitasnya
1 α-Adrenomimetiki (epinefrin) menghambat sekresi insulin bahkan di hadapan glukosa, β-adrenomimetiki memiliki efek sebaliknya.
fosforilasi dan metabolisme lebih lanjut. Sekitar setengah dari glukosa yang dimasukkan tubuh dihabiskan untuk kebutuhan energi (glikolisis), dari 30 hingga 40% berubah menjadi lemak, dan sekitar 10% - dalam glikogen.
• Menurunkan konsentrasi glukosa plasma.
• Merangsang sintesis protein dan menghambat pemecahannya - efek anabolik.
• Merangsang pertumbuhan dan reproduksi sel.
Kekurangan insulin pada diabetes menyebabkan penurunan penyerapan glukosa oleh sel dan hiperglikemia. Konsentrasi glukosa yang sangat tinggi dalam plasma darah diamati segera setelah makan (yang disebut hiperglikemia postprandial).
Biasanya, glomeruli ginjal kedap terhadap glukosa, tetapi dengan peningkatan konsentrasi dalam plasma di atas 9-10 mmol / l, ia mulai secara aktif diekskresikan dalam urin (glikosuria). Ini, pada gilirannya, mengarah pada peningkatan tekanan osmotik urin, memperlambat reabsorpsi air dan elektrolit. Volume urin harian meningkat menjadi 3-5 liter (dalam kasus yang parah - 7-8 liter) - poliuria berkembang, dan sebagai akibatnya - dehidrasi (hipohidrasi) tubuh (Gbr. 17-1), yang disertai dengan rasa haus yang kuat. Dengan tidak adanya insulin, pemecahan protein dan lemak yang berlebihan terjadi, yang digunakan oleh sel sebagai sumber energi. Karena itu, di satu sisi, tubuh kehilangan nitrogen (dalam bentuk urea) dan asam amino, dan di sisi lain, ia mengakumulasi produk lipolisis beracun - keton 1. Mereka sangat penting dalam patofisiologi diabetes: ekskresi asam kuat (asam acetoacetic dan β-hydroxybutyric) menyebabkan hilangnya kation penyangga, penipisan cadangan alkali dan ketoasidosis. Khususnya sensitif terhadap perubahan tekanan osmotik darah dan parameter keseimbangan asam-basa jaringan otak. Dengan demikian, peningkatan ketoasidosis dapat menyebabkan koma ketoasid, dan kemudian kerusakan permanen pada neuron dan kematian pasien.
1 Asetil-KoA, yang terbentuk di hati selama oksidasi cepat asam lemak, kemudian diubah menjadi asam asetoasetat, yang diubah menjadi asam β-hidroksibutiratrik dan didekarboksilasi menjadi aseton. Produk lipolisis dapat dideteksi dalam darah dan urin pasien (keton atau badan keton).
Fig. 17-1. Patofisiologi insufisiensi insulin dalam tubuh
Diabetes menyebabkan sejumlah komplikasi yang mungkin lebih parah daripada penyakit yang mendasarinya, menyebabkan kecacatan dan kematian pasien. Dasar dari kebanyakan komplikasi adalah kerusakan pada pembuluh darah selama aterosklerosis dan glikosilasi protein (perlekatan glukosa pada molekul protein).
Komplikasi utama diabetes
• Aterosklerosis (peningkatan konsentrasi asam lemak bebas dalam darah), yang, pada gilirannya, mengarah pada perkembangan komplikasi makrovaskular (aterosklerosis adalah penyebab langsung kematian 65% pasien diabetes):
• Nefropati (kerusakan ginjal) dengan perkembangan CRF (terjadi pada 9-18% pasien).
• Neuropati (terutama menyerang saraf tepi).
• Retinopati (kerusakan retina yang mengakibatkan kebutaan) dan katarak (mengurangi transparansi lensa).
• Penurunan resistensi organisme terhadap penyakit menular.
• Gangguan trofik (dengan pembentukan ulkus yang tidak sembuh-sembuh). Secara terpisah, sindrom kaki diabetik dibedakan, yang berarti infeksi, borok, dan / atau penghancuran jaringan dalam kaki yang terkait dengan gangguan neurologis (neuropati) dan penurunan aliran darah utama (angiopati) di arteri ekstremitas bawah. Sindrom kaki diabetik adalah komplikasi diabetes yang paling umum.
Klasifikasi diabetes
Saat ini, ada dua bentuk klinis utama.
Karakteristik komparatif dari tipe-tipe diabetes ini disajikan pada Tabel. 17-1.
Tabel 17-1. Karakteristik komparatif dari jenis utama diabetes
Akhir tabel. 17-1
Diabetes tipe I adalah sindrom polietiologis yang disebabkan oleh defisiensi insulin absolut, yang mengarah pada pelanggaran karbohidrat dan kemudian jenis metabolisme lainnya. Diabetes tipe I berkembang sebagai akibat kerusakan autoimun dari sel-sel pankreas yang memproduksi insulin (varian autoimun) atau secara spontan (varian idiopatik). Diabetes tipe I adalah penyakit autoimun di mana antibodi spesifik merusak sel-β pulau Langerhans, secara bertahap (selama beberapa tahun) menyebabkan kematian total. Diabetes tipe I biasanya berkembang pada usia muda dan membutuhkan terapi penggantian insulin seumur hidup.
Diagnosis diabetes tipe I hanya dibuat dengan penentuan konsentrasi glukosa plasma (glikemia), serta berdasarkan gambaran klinis yang khas (penurunan berat badan progresif, pengembangan ketoasidosis, kelemahan fisik progresif) (Tabel 17-2).
Tabel 17-2. Kriteria laboratorium untuk diabetes menurut konsentrasi glukosa darah (mol / l)
Pengobatan diabetes tipe I meliputi terapi diet, olahraga, terapi insulin. Yang paling penting adalah pelatihan pasien, karena pasienlah yang menjadi pelaksana utama rekomendasi medis.
Diabetes tipe II adalah sindrom hiperglikemia, penyakit kronis yang disebabkan oleh resistensi insulin yang dominan dan defisiensi insulin relatif, atau oleh defek sekresi insulin yang dominan dengan atau tanpa resistensi insulin. Diabetes tipe II menyumbang 80% dari semua kasus diabetes. Diabetes tipe II
biasanya sakit di masa dewasa. Pasien-pasien ini sering memiliki kecenderungan genetik dan ditandai oleh pengawetan (sebagian) sintesis insulin. Terapi penggantian insulin umumnya tidak diperlukan untuk pasien dengan diabetes tipe II.
Ada jenis diabetes lain: wanita hamil dengan diabetes, diabetes dengan latar belakang penyakit Itsenko - Cushing 1 atau penggunaan glukokortikoid jangka panjang, serta pada pasien dengan lesi pankreas yang parah (pankreatitis akut dan kronis).
Gejala kompleks diabetes
Tanda-tanda utama penyakit ini adalah kelelahan, poliuria (peningkatan volume urin), polidipsia (haus, sering minum) dan polifagia (nafsu makan meningkat). Selain itu, manifestasi karakteristik kulit (gatal, terutama di perineum, bisul, bisul), penglihatan kabur, penurunan berat badan, lekas marah.
Dalam perjalanan diabetes, keadaan kompensasi dan dekompensasi dibedakan. Dalam kasus terakhir, pasien mengalami dehidrasi (kulit kering dan selaput lendir), lesu, haus meningkat tajam. Pasien dengan dekompensasi diabetes memiliki risiko tinggi terkena koma ketoasid. Penyebab langsung dekompensasi diabetes dapat berupa stres, aktivitas fisik yang berlebihan, pelanggaran berat terhadap diet, infeksi, eksaserbasi penyakit terkait. Koma pada diabetes dapat berkembang dalam kondisi hiper dan hipoglikemik. Hipoglikemia adalah suatu kondisi di mana konsentrasi glukosa dalam darah kurang dari 3,5 mmol / l, yang disertai dengan aktivasi hormon con-trinsular (terutama, pelepasan katekolamin oleh kelenjar adrenal). Koma hipoglikemik berkembang dengan cepat (dalam beberapa menit), dimanifestasikan oleh kelemahan parah, takikardia, keringat dingin, kehilangan kesadaran. Dengan tidak adanya perawatan darurat, koma hipoglikemik dapat menyebabkan kematian pasien. Keadaan hiperglikemik ditandai dengan peningkatan lambat, gejala bertahap: haus, lesu, lesu hingga kehilangan kesadaran dan perkembangan koma hiperglikemik.
1 Sindrom dan penyakit ditandai oleh peningkatan sintesis glukokortikoid di hadapan pasien dengan tumor penghasil hormon.
Diagnosis dan metode pemeriksaan pasien dengan diabetes
Kehadiran diabetes dapat diduga berdasarkan keluhan karakteristik (poliuria, polidipsia, dan polifagia).
Pada pemeriksaan, dicatat obesitas (diabetes tipe II) atau penurunan berat badan (diabetes tipe I), dan kulit kering sering terdeteksi. Pada kasus lanjut, mungkin ada gangguan trofik (borok, gangren dari ekstremitas bawah).
Namun, tes laboratorium diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis - menentukan konsentrasi glukosa dalam darah dan urin. Terkadang, untuk mengkonfirmasi diagnosis, perlu dilakukan tes beban glukosa.
Untuk diagnosis ketoasidosis, gunakan urinalisis untuk tubuh keton.
Kriteria untuk pasien diabetes dianggap peningkatan konsentrasi glukosa darah puasa lebih dari 6,1 mmol / l.
Pendekatan klinis dan farmakologis untuk pengobatan diabetes tipe I
Semua pasien dengan diabetes tipe I ditunjukkan terapi penggantian insulin seumur hidup.
Sekresi insulin pada orang sehat tidak merata sepanjang hari. Periode-periode berikut dapat dibedakan:
- basal (latar belakang) sekresi insulin, nilainya tidak tergantung pada asupan makanan dan sekitar 1 U insulin per jam;
- selama makan, terjadi sekresi insulin tambahan (terstimulasi) - sekitar 1-2 U insulin untuk setiap 10 g karbohidrat yang masuk ke dalam tubuh.
Dari sini dapat disimpulkan bahwa terapi penggantian insulin harus meniru kinetika fisiologis kompleks sekresi insulin: sebelum makan, pasien harus menerima insulin dengan durasi kerja yang singkat, dan untuk mempertahankan konsentrasi insulin yang diperlukan antara waktu makan dan pada malam hari - obat yang bekerja lama dengan lambat ( 1 U / h) pelepasan zat aktif.
Dosis obat yang diperlukan untuk mengobati pasien tergantung pada konsentrasi glukosa dalam darah, yang, pada gilirannya, tergantung pada sejumlah faktor - sifat diet, aktivitas fisik, keberadaan
pungutan yang merupakan predisposisi untuk dekompensasi. Konsentrasi insulin yang berlebihan bahkan lebih berbahaya bagi pasien daripada kegagalannya; ini disebabkan oleh fakta bahwa, dengan kelebihan insulin, timbul keadaan hipoglikemik yang mengancam jiwa. Oleh karena itu, perawatan yang memadai dan aman hanya dapat diberikan jika pasien telah menerima pelatihan khusus, yang harus mencakup aspek-aspek berikut:
- akrab dengan aturan nutrisi rasional pada diabetes (pembatasan karbohidrat yang mudah dicerna);
- penilaian nilai energi makanan (untuk tujuan ini, gunakan tabel khusus atau sistem "unit roti" 1);
- mempelajari teknik yang tepat untuk pemberian insulin;
- pelatihan dalam pencegahan komplikasi diabetes (perawatan kaki, untuk mencegah perkembangan sindrom kaki diabetik);
- Kenalan pasien dengan gejala hipoglikemia dan metode perawatan darurat dalam kondisi ini;
- menginstruksikan pasien tentang tingkat aktivitas fisik yang diizinkan;
- mempelajari aturan perilaku dalam situasi yang tidak standar (apa yang harus dilakukan jika suntikan insulin yang lain tidak ada, apa yang harus dilakukan dengan infeksi pernapasan)
Regimen terapi insulin yang paling umum saat ini 2
• Sebelum sarapan - insulin kerja jangka panjang (12 jam) + insulin kerja pendek.
• Sebelum makan siang - insulin kerja singkat.
• Sebelum makan malam - insulin kerja singkat.
• Untuk malam hari - aksi insulin yang berkepanjangan (12 jam). Pemantauan efektivitas pengobatan dilakukan oleh pasien.
(atau tenaga medis, jika pasien tidak dapat melakukannya sendiri) menggunakan instrumen portabel atau strip tes untuk menentukan konsentrasi glukosa dalam darah.
1 Pada saat yang sama, nilai energi semua produk diperkirakan dengan jumlah unit roti dalam satu porsi. Pasien, tergantung pada tingkat keparahan kondisinya, disarankan untuk membatasi diet hingga sejumlah unit roti, atas dasar di mana ia dapat merencanakan dietnya.
2 rejimen pengobatan alternatif.
Efektivitas pengobatan ditunjukkan oleh pencapaian konsentrasi glukosa:
- sebelum makan - 3,9-6,7 mmol / l;
- setelah makan 1, salah satu obat hipoglikemik oral (PSSP) juga ditambahkan ke dalam perawatan.
• Strategi perawatan intensif. Dengan pendekatan ini, tujuan pengobatan adalah untuk mencapai target konsentrasi glukosa dan lipid darah (Tabel 17-3). Ini dicapai dengan menggunakan satu PSSP, dan dalam kasus inefisiensi - beberapa obat atau kombinasi PSSP dengan insulin. Kondisi tambahan untuk perawatan intensif termasuk:
- optimalisasi berat badan ke tingkat normal;
- diet rendah kalori dengan kandungan karbohidrat dan lemak yang rendah;
- sering, fraksional (5-6 kali sehari) makan;
- tingkat aktivitas fisik yang rasional. Sebuah studi jangka panjang (20 tahun) yang dikontrol multi-pusat, di mana 5.000 pasien dengan diabetes tipe II dimasukkan, menentukan penurunan yang signifikan (sebesar 21%) risiko komplikasi diabetes ketika menggunakan taktik perawatan intensif.
1 Penurunan berat badan pada pasien dengan diabetes tipe II dalam beberapa kasus memungkinkan mengatasi toleransi insulin dan menormalkan konsentrasi glukosa darah.
Tabel 17-3. Tujuan pengobatan diabetes tipe II
Tujuan PSSP ditunjukkan kepada pasien yang diet dalam kombinasi dengan penurunan berat badan dan olahraga selama 3 bulan tidak memberikan kompensasi untuk metabolisme karbohidrat. Saat ini, enam kelompok farmakologis PSSP tersedia dengan berbagai mekanisme aksi. Pilihan mereka seringkali merupakan masalah yang harus diselesaikan oleh ahli endokrin. Untuk pengobatan diabetes tipe II yang baru didiagnosis, agens nonsulfonyl-urea, seperti turunan meglitinide (repaglinide), dianggap sebagai obat pilihan pertama. Ketika merawat pasien dengan tingkat hiperglikemia kecil dan peningkatan berat badan, lebih disukai untuk memberikan biguanides, dan dalam kasus yang lebih parah, turunan sulfonylurea. Ketika dua PSSP digabungkan, kombinasi resep obat dengan mekanisme kerja yang berbeda dianggap rasional (lihat Bab 27, Tabel 27-4). Kondisi tambahan untuk perawatan yang tepat adalah pendidikan pasien.
Insulin diresepkan untuk pasien dengan diabetes tipe II hanya dengan dekompensasi:
- ketoasidosis dan koma;
- aksesi penyakit menular;
- intervensi bedah (dalam kondisi yang mempengaruhi pengembangan dekompensasi);
Dalam kasus ini, resep insulin bersifat sementara dan kemudian pasien kembali untuk menerima PSSP. Indikasi relatif untuk resep obat insulin adalah ketidakefektifan PSSP, intoleransi mereka, dan diabetes tipe II yang baru didiagnosis dengan tingkat hiperglikemia yang tinggi.
Kontrol keamanan pengobatan diabetes
NLR utama dalam pengobatan diabetes adalah hipoglikemia (penurunan konsentrasi glukosa *), yang, tidak seperti suspensi seng-insulin, dapat dicampur dalam satu jarum suntik dengan insulin aksi pendek. Timbulnya aksi humulin NPH * (1,5-2 jam setelah injeksi) bertanggung jawab atas efek maksimum insulin terlarut, sehingga pemberian simultan dari kedua obat tidak menyebabkan hiperglikemia tambahan. Insulin dengan durasi tindakan sedang ditentukan 2 kali per hari (lebih jarang - 1 kali per hari, pada malam hari, atau 3 kali per hari). Penting untuk dicatat bahwa durasi tindakan sebenarnya dari obat-obatan tersebut tergantung pada dosisnya - dengan penggunaan dosis rendah, efeknya berakhir lebih cepat daripada dengan dosis tinggi. Semua insulin dengan tindakan sedang atau lama diresepkan hanya secara subkutan.
NLR. Overdosis insulin atau (lebih sering) merupakan pelanggaran diet selama perawatan insulin dapat menyebabkan pengembangan hipoglikemia atau koma hipoglikemik. Beberapa pasien mungkin mengalami reaksi alergi terhadap penggunaan insulin. Di tempat injeksi hipodermik ada situs lipodistrofi. NLR juga mencakup resistensi insulin dengan pembentukan sindrom Samoji (hipoglikemia spontan dengan perkembangan hiperglikemia berikutnya).
17.2. FARMAKOLOGI KLINIS PERSIAPAN SULPHONYLMOLEVIN
Farmakodinamik. Sulfonilurea sediaan memiliki kemampuan untuk merangsang sekresi insulin oleh β-sel pankreas (tetapi hanya dalam kasus ketika sel-sel telah mempertahankan kemampuan untuk memproduksi insulin) - Tabel. 17-4. Sifat ini disebabkan oleh interaksinya dengan reseptor spesifik pada permukaan sel, yang, seperti reseptor insulin, menyebabkan penutupan saluran kalium dan depolarisasi membran sel. Di hadapan glukosa, efek stimulasi turunan sulfonylurea lebih jelas karena fakta bahwa obat ini menggunakan mekanisme aktivasi sel β yang sama seperti glukosa. Perbedaan antara obat individu dalam kelompok ini terutama berkaitan dengan farmakokinetik.
Tabel 17-4. Kelompok obat penurun glukosa oral
Akhir tabel. 17-4
Terjadi dalam 1 tahun perawatan.
Dosis turunan sulfonylurea dipilih secara individual dengan titrasi (interval antara pengangkatan dosis titrasi berikutnya harus 1-2 minggu).
Farmakokinetik. Obat sulfonilurea diserap dengan baik dari saluran pencernaan, dan perbedaan utama dalam farmakokinetik obat ini ditentukan oleh karakteristik eliminasi mereka (Tabel 17-5).
Tabel 17-5. Farmakokinetik turunan sulfonylurea
NLR. NLR yang paling serius ketika mengambil obat sulfonylurea dianggap hipoglikemia, yang terjadi dengan pemilihan dosis yang tidak memadai atau kesalahan dalam diet. Tidak seperti hipoglikemia dengan pengobatan insulin, hipoglikemia dengan overdosis obat sulfonilurea lebih lama.
karena semakin lama durasi tindakan hipoglikemik obat ini. Bahkan setelah pemulihan konsentrasi glukosa darah normal, hipoglikemia dapat terulang kembali selama 12-72 jam ke depan.
Obat-obatan dalam kelompok ini juga dapat menyebabkan sindrom dispepsia (kehilangan nafsu makan, sakit perut, mual, muntah, diare), yang berkembang selama bulan-bulan pertama pengobatan dan biasanya tidak memerlukan penghentian obat. Reaksi alergi dianggap lebih serius oleh NLR, gangguan hematopoietik - pansitopenia 1, kerusakan toksik pada hati dan ginjal. Selain itu, obat-obatan dalam kelompok ini dapat menyebabkan peningkatan berat badan.
Interaksi obat sulfonilurea: ada peningkatan aksi hipoglikemik bila dikombinasikan dengan salisilat, butadion, obat anti-TB, kloramfenikol, antibiotik tetrasiklin, inhibitor MAO dan BAB. Melemahnya efek hipoglikemik diamati ketika menggabungkan PSSP dengan kontrasepsi oral, klorpromazin, simpatomimetik, glukokortikoid, hormon tiroid, dan preparat yang mengandung asam nikotinat.
Resistensi terhadap obat sulfonilurea. Dengan tidak adanya efek penurun glukosa pada sediaan sulfonylurea, bahkan ketika mereka diresepkan pada dosis tertinggi, perlu untuk menyatakan bahwa pasien memiliki resistensi primer, yang diamati pada 5% pasien dengan diabetes tipe II. Sebagai aturan, adanya resistensi primer berarti ketidakmampuan sel-β pankreas untuk menjalankan fungsinya, dan pasien-pasien tersebut ditunjukkan untuk memberikan insulin. Resistensi sekunder berkembang setelah beberapa tahun perawatan, setiap tahun fenomena ini terjadi pada 5-10% pasien. Penyebab resistensi sekunder biasanya juga terletak pada perkembangan penyakit, dan kondisi ini juga membutuhkan pemberian insulin. Dalam kasus lain, ketidakefektifan obat ini dapat disebabkan oleh eksaserbasi komorbiditas, dan biasanya setelah terapi insulin, sensitivitas sel β terhadap sulfonilurea dipulihkan.
Glibenclamide (Manil *) adalah PSSP yang paling banyak digunakan di dunia. Ada dua bentuk obat:
1 Penurunan jumlah semua sel darah - anemia, leukopenia dan trombositopenia.
- biasa - tablet 5 mg dengan ketersediaan hayati hingga 70% dan waktu paruh 10-12 jam;
- mikro-terionisasi - tablet 1,75 dan 3,5 mg, dengan ketersediaan hayati mendekati 100%, dan waktu paruh beberapa kurang dari 10 jam.
Dosis harian glibenclamide dalam bentuk biasa berkisar antara 2,5 hingga 20 mg. Di Federasi Rusia, sudah lazim untuk meresepkan glibenclamide 3 kali sehari, tetapi karena durasi yang tinggi dari efek obat ini, tujuannya dianggap lebih optimal 1 atau 2 kali sehari (dalam kasus terakhir dosis pagi sama dengan dosis malam atau rasionya adalah 2: 1). Ambil glibenclamide 30 menit sebelum makan.
Efektivitas bentuk terionisasi glibenclamide adalah 50-75% dari bentuk biasa ketika menggunakan dosis yang sama. Glibenclamide terionisasi mikro mulai diserap secara aktif dalam waktu 5 menit setelah konsumsi, dan interval antara mengonsumsi obat dan makanan dapat dikurangi. Konsentrasi maksimum obat dalam darah juga dicatat sebelumnya, bertepatan dengan puncak glikemia postprandial. Tindakan bentuk glibenclamide ini berlangsung sekitar 24 jam, yang memungkinkan Anda untuk merangsang sekresi insulin di siang hari dan mengurangi risiko hipoglikemia.
Glipizid - juga diwakili oleh dua bentuk dengan kinetika yang berbeda: bentuk GITS 1 tradisional dan terbelakang (glibenez retard *).
Obat ini diresepkan dalam dosis 2,5 hingga 20 mg per hari, dibagi menjadi dua dosis. Glipisid dalam bentuk sistem terapi gastrointestinal diambil 1 kali sehari. Perbedaan bentuk ini terletak pada struktur tablet, yang intinya terdiri dari dua lapisan yang dikelilingi oleh membran semipermeable untuk air. Salah satu lapisan nukleus mengandung obat, yang lain - zat netral dengan aktivitas osmotik tinggi. Air, menembus ke dalam bentuk obat, terakumulasi dalam lapisan osmotik, yang, memperluas, secara bertahap "meremas" zat aktif keluar, melalui lubang terkecil di permukaan tablet, dibuat dengan laser. Ini memastikan pelepasan obat yang seragam sepanjang hari dan mengurangi risiko hipoglikemia. Obat dalam bentuk retard mulai bekerja 2-3 jam setelah pemberian, maksimum tercapai setelah 6-12 jam
GITS - sistem terapi gastrointestinal.
Konsentrasi obat plasma tercapai pada hari ke-50 pengobatan. Makan hampir tidak mempengaruhi kinetika dan farmakodinamik dari obat ini.
Gliclazide (diabeton MB *) agak lebih rendah daripada glibenclamide dalam hal efektivitasnya, tetapi, bersama dengan stimulasi sel β pankreas, mampu meningkatkan mikrosirkulasi dan sifat reologi darah. Obat merangsang sebagian besar fase awal sekresi insulin. Gliclazide diminum 2 kali sehari. Ada bentuk dengan sifat yang dimodifikasi - diabeton MB *, yang memiliki bioavailabilitas hampir 100%, diberikan 1 kali per hari (dosis efektif untuk mengambil bentuk obat ini adalah 2 kali lebih sedikit daripada dalam pengobatan dengan gliclazide konvensional).
Glimepirid (amaril *) berinteraksi dengan reseptor selain reseptor sulfonylurea, sedangkan pelepasan insulin ketika digunakan adalah 2,5-3 kali lebih cepat dibandingkan dengan glibenclamide (mekanisme stimulasi sel β pada kedua obat adalah sama). Selain itu, peningkatan sekresi insulin terjadi hanya setelah makan (di hadapan glukosa), sehingga ketika glimepiride digunakan, hampir tidak ada hipoglikemia. Obat ini diproduksi dalam tablet 1, 2, 3, 4 dan 6 mg, yang menciptakan kenyamanan tambahan dalam aplikasi; selain itu, dapat diberikan hanya sekali sehari.
Glykvidon hampir sepenuhnya (95%) berasal dari feses, yang memungkinkan Anda untuk menggunakan obat ini untuk CRF. Glikvidon - satu-satunya PSSP, yang dapat diresepkan untuk pasien dengan nefropati diabetik berat.
17.3. FARMAKOLOGI KLINIS DARI BIGUANIDA
Farmakodinamik. Biguanides digunakan untuk mengobati bentuk diabetes tipe II ringan atau sedang pada pasien dengan peningkatan berat badan. Mereka tidak mempengaruhi pelepasan insulin, tetapi di hadapan yang terakhir mereka meningkatkan tingkat pemanfaatan glukosa oleh jaringan-jaringan. Biguanides mengurangi produksi glukosa dari glikogen di hati dan memperlambat penyerapan karbohidrat di usus. Semua ini memungkinkan kombinasi biguanida dengan preparat sulfonilurea.
Biguanida mengurangi lipogenesis dan konsentrasi trigliserida dalam darah, tetapi meningkatkan lipolisis, konsentrasi asam lemak bebas dan gliserol. (Penggunaan metformin pada pasien dengan MS; lihat detail di Bab 16.)
Farmakokinetik. Obat-obatan dalam kelompok ini berbeda dalam durasi pendek aksi mereka, diekskresikan terutama oleh ginjal (Tabel 17-6).
Tabel 17-6. Farmakokinetik biguanides
Ketersediaan hayati dari obat yang paling sering digunakan dalam kelompok ini - metformin - adalah 50-60%. Dengan penunjukannya dalam dosis melebihi 3 g, tidak ada peningkatan lebih lanjut dari efek hipoglikemik. Metformin dikonsumsi bersamaan dengan makanan.
NLR. Biguanides meningkatkan glikolisis anaerob, produksi laktat dan piruvat dalam darah dan dapat menyebabkan asidosis laktat. Bersamaan dengan pelanggaran penyerapan glukosa di usus kecil, mereka mengurangi penyerapan asam amino, asam empedu, air, vitamin B12, asam folat. Penggunaan biguanides pada pasien yang mengkonsumsi fruktosa dalam diet tidak dapat diterima, karena kemungkinan asidosis laktat yang tinggi. Risiko terendah mengembangkan asidosis laktat diamati dengan penggunaan metformin.
Dalam pengobatan dengan biguanides, fotosensitisasi, mual, rasa logam di mulut, dan muntah dapat muncul. Selain itu, penggunaan obat ini dapat menyebabkan peningkatan aktivitas enzim hati (alkaline phosphatase) dan pengembangan kolestasis. Namun, fenomena ini menghilang dengan sendirinya dalam waktu 5-6 minggu setelah penghentian obat. NLR juga termasuk leukopenia dan agranulositosis.
Interaksi. Obat salisilat dan sulfonilurea mempotensiasi aksi biguanida.
17.4. FARMAKOLOGI KLINIS PERSIAPAN GULA GULA PERSIAPAN FARMAKOLOGI LAINNYA
Kelompok PSSP ini termasuk tetrasakarida pseudo (acarbo-for), yang secara kompetitif berinteraksi dengan enzim pencernaan (sukrosa, maltase, dextraz), memperlambat proses fermentasi dan penyerapan di-, oligo, dan polisakarida, yang membantu mengurangi tingkat hiperglikemia pascabencana. Acarbose paling efektif pada pasien dengan hiperglikemia postprandial terisolasi dan konsentrasi glukosa darah puasa normal.
NLR dari obat-obatan ini termasuk perut kembung dan diare (aktivasi mikroflora usus dengan latar belakang kandungan karbohidrat tinggi dalam massa tinja).
Acarbose sendiri tidak menyebabkan hipoglikemia, tetapi dapat mempotensiasi efek hipoglikemik dari PSSP lain.
(Tentang penggunaan acarbose pada pasien dengan MS - lihat Bab 16.)
Regulator glikemik prandial
Di pasar Rusia, obat-obatan dari kelompok ini diwakili oleh tanah liat lobak (obat lain dari kelompok ini adalah nateglinide). Seperti turunan sulfonylurea, obat ini merangsang sekresi insulin oleh sel β pankreas, tetapi menggunakan reseptor selain sulfonilurea untuk ini. Pada saat yang sama, stimulasi sel hanya dimungkinkan dengan adanya glukosa (pada konsentrasi glukosa> 5 mmol / l), dan efektivitas repaglinide beberapa kali lebih tinggi daripada efektivitas sediaan sulfonylurea.
Repaglinide cepat diserap dari saluran pencernaan, timbulnya aksi dicatat dalam 5-10 menit setelah konsumsi, yang memungkinkan menggabungkannya dengan makanan. Konsentrasi plasma puncak tercapai setelah 40-60 menit, dan lamanya tindakan tidak melebihi 3 jam. Dengan demikian, parameter kinetika repaglinide memungkinkan untuk secara efektif mengontrol hiperglikemia postprandial, dengan risiko minimal mengembangkan keadaan hipoglikemik. Output repa
glinid 90% dari empedu, yang memungkinkan obat untuk diresepkan untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal.
Repaglinide diresepkan dalam dosis 0,5 hingga 4 mg sebelum makan (2-4 kali sehari). Jika pasien tidak mau makan, dosis berikutnya harus dibatalkan.
Tindakan tiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone) adalah untuk meningkatkan sensitivitas jaringan terhadap insulin. Namun, tidak seperti biguanides, obat-obatan tipe thiazolidinedione bekerja pada transkripsi gen yang bertanggung jawab untuk transmisi efek insulin dalam sel, dan, oleh karena itu, mereka membutuhkan beberapa bulan untuk menyadari efeknya. Persiapan kelompok ini tidak menyebabkan hipoglikemia, sehingga mereka dapat dikombinasikan dengan aman dengan insulin dan PSSP.
Pioglitazone diresepkan 1 kali per hari, terlepas dari makanannya, selama perawatan diperlukan untuk mengontrol aktivitas enzim hati.
Vildagliptin adalah inhibitor dipeptidyl peptidase-4 baru yang meningkatkan kontrol glikemik dengan memperbaiki fungsi sel β pankreas yang terganggu, sehingga meningkatkan sekresi insulin dan mengurangi sekresi glukagon. Obat ini tidak ditransformasi secara bio dengan partisipasi sitokrom P-450, dan interaksi obat dengan obat yang paling sering diresepkan juga belum diidentifikasi.
PATOFISIOLOGI PERTUKARAN KARBOHIDRAT. DIABET GULA
Dalam saluran pencernaan, produk akhir dari pencernaan karbohidrat adalah glukosa, fruktosa dan galaktosa. Karbohidrat utama yang beredar dalam darah adalah glukosa (kadar glukosa normal dalam plasma darah adalah 3,3-5,5 mmol / l).
Transpor glukosa melalui membran sel. Glukosa menempel pada protein pembawa yang mengangkut glukosa melalui membran sel ke dalam sel melalui difusi yang difasilitasi. Aktivator utama transfer transmembran glukosa adalah insulin. Di bawah pengaruh insulin, kecepatan dan jumlah glukosa yang diangkut melalui membran sel meningkat secara signifikan.
Fosforilasi glukosa. Glukosa yang masuk ke sel difosforilasi oleh enzim glukokinase.
Akumulasi glikogen dan glikogenolisis. Setelah memasuki sel, glukosa segera digunakan untuk membentuk energi atau terakumulasi dalam bentuk glikogen (polimer besar molekul glukosa). Semua sel tubuh dapat menyimpan beberapa glikogen, tetapi hanya hepatosit, serat otot rangka, dan kardiomiosit yang dapat menyimpan glikogen dalam jumlah besar. Molekul glikogen besar mengendap dalam bentuk butiran padat. Proses pembentukan glikogen adalah glikogenesis. Glikogenolisis - proses pemisahan glikogen dengan pembentukan glukosa, terjadi di bawah pengaruh fosforilase. Saat istirahat, enzim ini dalam keadaan tidak aktif. Aktivasi fosforilase terjadi di bawah pengaruh adrenalin dan glukagon.
Pelepasan energi dari glukosa. Dengan oksidasi lengkap dari satu molekul glukosa, 38 molekul ATP dapat terbentuk, 2 di antaranya selama glikolisis, 2 dalam siklus asam sitrat dan 34 selama fosforilasi oksidatif.
Pelepasan energi anaerob. Ada beberapa kasus ketika oksigen tidak tersedia, atau terlalu rendah untuk proses seluler oksidasi glukosa. Dalam kondisi ini, sejumlah kecil energi dapat dilepaskan dalam sel melalui glikolisis, karena reaksi kimia pembelahan glukosa menjadi asam piruvat tidak membutuhkan oksigen. Membentuk 2 molekul ATP dan asam laktat.
Regulasi pembelahan glukosa. Glikolisis dan fosforilasi oksidatif adalah proses yang diatur. Kedua proses terus-menerus dipantau sesuai dengan kebutuhan sel untuk ATP. Kontrol ini terkait dengan mekanisme umpan balik antara konsentrasi ATP dan ADP. Salah satu elemen pengendalian energi adalah efek penghambatan ATP pada proses enzimatik yang terjadi selama tahap awal glikolisis. Kelebihan ATP menghentikan glikolisis dengan penghambatan metabolisme karbohidrat selanjutnya. ADP, sebaliknya, meningkatkan aktivitas proses glikolitik. Segera setelah ATP digunakan oleh jaringan, efek penghambatan ATP pada enzim glikolisis berkurang. Pada saat yang sama, aktivitas enzim meningkat karena pembentukan ADP. Ketika toko seluler ATP meluap, proses enzimatik melambat.
Glukoneogenesis. Ketika karbohidrat dalam tubuh menjadi di bawah tingkat normal, jumlah glukosa moderat dapat terbentuk dari asam amino dan dari bagian gliserol lemak selama glukoneogenesis. Sekitar 60% asam amino dalam protein tubuh dapat dengan mudah berubah menjadi karbohidrat. Rendahnya kadar karbohidrat dalam sel dan penurunan kadar glukosa dalam darah adalah insentif utama untuk meningkatkan intensitas glukoneogenesis (diatur oleh glukokortikoid).
Gangguan metabolisme karbohidrat.
Gangguan metabolisme karbohidrat terjadi ketika:
· Pembelahan dan penyerapan karbohidrat dalam saluran pencernaan. Penyebab utama adalah kerusakan usus yang parah, defisiensi enzim amilolitik, gangguan fosforilasi glukosa dalam sel-sel dinding usus (defisiensi hexokinase). Dengan penurunan penyerapan karbohidrat, terjadi hipoglikemia dan penurunan berat badan, diare osmotik.
· Sintesis, deposisi dan dekomposisi glikogen. Penurunan sintesis glikogen terjadi pada kerusakan parah pada sel hati, ketika fungsi pembentuk glikogen (hepatitis) terganggu, dan selama hipoksia. Kerusakan glikogen ditingkatkan oleh stres (aktivasi sistem saraf simpatis), kerja otot yang berat, puasa, peningkatan hormon yang merangsang glikogenolisis. Ketika glikogen menurun dalam tubuh, hipoglikemia berkembang, akumulasi tubuh keton, keracunan, hilangnya bahan plastik oleh sel. Peningkatan sintesis glikogen menyebabkan akumulasi berlebih di hati dan organ serta jaringan lain serta kerusakannya. Ini adalah tipikal dari glikogenosis - fermentopati (defisiensi enzim herediter yang mengkatalisis pemecahan atau sintesis glikogen), yang diturunkan secara resesif autosomal.
· Pertukaran karbohidrat dalam organ dan jaringan. Selama hipoksia (oksidasi karbohidrat anaerobik terjadi, akumulasi asam laktat dan piruvat, asidosis), dengan hipovitaminosis B1 (defisiensi cocarboxylase, yang merupakan kelompok prostetik dari enzim metabolisme karbohidrat).
Gangguan regulasi neurohumoral.
Pelanggaran tingkat hormon pengaturan menyebabkan perkembangan hipoglikemia atau hiperglikemia. Insulin memiliki efek hipoglikemik. Hormon kontrainsular (glukagon, adrenalin, glukokortikoid, somatotropin, hormon tiroid) - efek hiperglikemik.
Pengaruh sistem saraf pada metabolisme karbohidrat dimediasi oleh hormon: aktivasi sistem saraf simpatik menyebabkan peningkatan sintesis adrenalin, parasimpatis - insulin dan glukagon, jalur hipotalamus-hipofisis - glukokortikoid.
Hipoglikemia adalah sindrom yang berkembang ketika glukosa darah turun di bawah 3,8 mmol / l. Penyebab sindrom ini dapat berupa penurunan pasokan glukosa ke dalam darah dari hati dan / atau usus, peningkatan pemanfaatannya oleh jaringan dan eliminasi dari darah, serta kombinasi dari mekanisme ini.
· Insulin - dalam kasus overdosis insulin pada pasien dengan diabetes mellitus, di hadapan insulinoma (tumor penghasil insulin jinak).
· Karena kurangnya hormon kontrainsular - hipopituitarisme, hipokortisisme, hipotiroidisme, insufisiensi akut dari fungsi medula adrenal.
· Untuk kegagalan pemecahan glikogen - glikogenosis, dengan gagal hati (hepatitis kronis, sirosis hati).
· Alimentary - kelaparan umum dan karbohidrat, malabsorpsi karbohidrat dan enzymopatik karbohidrat, hipoglikemia sementara bayi baru lahir.
· Ketika reabsorpsi glukosa berkurang dalam tubulus proksimal, glikosuria terjadi ketika keracunan monoodoasetat dan phoridzin.
· Bentuk autoimun - aksi insulinomimetik autoantibodi terhadap reseptor insulin.
· Pengerahan tenaga fisik yang berkepanjangan.
· Reaksi hipoglikemik - penurunan sementara glukosa darah akut hingga batas bawah normal. Ini terjadi sebagai akibat sekresi insulin yang berlebihan 2-3 hari setelah dimulainya puasa, atau beberapa jam setelah pemuatan glukosa dan memanifestasikan sedikit rasa lapar, tremor otot, takikardia.
· Sindrom hipoglikemik - penurunan glukosa darah yang persisten, disertai gangguan tubuh. Manifestasi berhubungan dengan sekresi katekolamin yang berlebihan (kelaparan, tremor otot, berkeringat, takikardia) dan gangguan sistem saraf pusat (sakit kepala, pusing, kebingungan, lesu, gangguan penglihatan).
· Koma hipoglikemik - berkembang dengan penurunan tajam glukosa darah, kehilangan kesadaran, penurunan aktivitas tubuh yang signifikan. Dari saat perkembangan hingga kematian (tanpa bantuan yang memadai), menit berlalu.
Penyebab: overdosis insulin, konsumsi alkohol, stres fisik dan mental yang berlebihan.
Patogenesis. Ada pelanggaran pasokan energi neuron dan sel-sel organ lain karena kurangnya glukosa, membran dan enzim rusak, ketidakseimbangan ionik terjadi, penciptaan istirahat dan potensi aksi terganggu. Dengan penurunan glukosa darah, pelepasan hormon pengaturan kembali (adrenalin, glukagon, kortisol, somatotropin) distimulasi, tetapi dengan hiperinsulinemia, glukosa yang dihasilkan dengan cepat digunakan oleh jaringan dan kadar glukosa terus turun. Gejala hipoglikemia muncul karena respons terhadap penurunan glukosa dan reaksi kompensasi terhadap hipoglikemia.
Perawatan ini bertujuan untuk menghilangkan hipoglikemia (pemberian glukosa), mengobati penyakit yang mendasarinya, memblokir hubungan patogenetik dari koma hipoglikemik, dan menghilangkan gejala (sakit kepala, takikardia).
Hiperglikemia - Suatu sindrom yang ditandai dengan peningkatan glukosa darah di atas normal.
Penyebab: endokrinopati, makan berlebihan, gangguan neurologis dan psikogenik, patologi hati.
Endokrinopati menyebabkan hiperglikemia akibat defisiensi insulin (efeknya) atau kelebihan hormon kontra insulin (efeknya).
Kelebihan glukagon dapat disebabkan oleh hiperplasia sel α pulau pankreas, yang mengarah pada stimulasi glukoneogenesis dan glikogenolisis.
Kelebihan glukokortikoid terjadi ketika hipertrofi atau tumor korteks adrenal, hipersekresi kortikotropin, yang mengarah pada aktivasi glukoneogenesis dan penghambatan aktivitas hexokinase.
Kelebihan katekolamin (pheochromocytoma) mengaktifkan glikoneogenesis.
Kelebihan hormon tiroid terjadi ketika gondok aktif hormon nodus difus atau nodus dan menyebabkan peningkatan glikogenolisis dan glukoneogenesis, penghambatan glikogenesis, aktivasi penyerapan glukosa dalam usus.
Kelebihan somatotropin (adenohypophysis adenoma) mengaktifkan glikogenolisis dan menghambat pemanfaatan glukosa.
Karena kekurangan insulin, lihat diabetes.
Gangguan neurologis dan psikogenik termasuk rangsangan mental, stres, causalgia, di mana sistem simpatis dan hipotalamus-hipofisis diaktifkan - hormon-hormon sistem ini menyebabkan hiperglikemia.
Makan berlebihan (kelebihan konsumsi jangka panjang karbohidrat dari makanan) menyebabkan peningkatan penyerapan glukosa, kelebihan karbohidrat di usus merangsang glikogenolisis dalam hepatosit.
Patologi hati - karena kekurangan hati, hepatosit tidak dapat mensintesis glikogen dari glukosa.
· Sindrom hiperglikemik - peningkatan kadar glukosa yang signifikan (lebih dari 10,5 - 11,5 mmol / l), disertai dengan gangguan aktivitas vital. Ini dimanifestasikan oleh glukosuria, poliuria, polidipsia, hipohidrasi, dan hipotensi arteri.
Glikogenosis - Suatu bentuk khas metabolisme karbohidrat yang diturunkan secara bawaan atau bawaan, ditandai dengan akumulasi glikogen yang berlebihan di dalam sel, yang menyebabkan terganggunya aktivitas vital organisme.
Mereka berkembang sebagai hasil mutasi pada gen yang mengkode sintesis pembelahan enzim atau pembentukan glikogen. Hal ini menyebabkan tidak adanya atau aktivitas enzim glikogenolisis atau sintesis glikogen yang rendah. Glikogenosis terutama diturunkan secara resesif autosom.
Patofisiologi diabetes mellitus
Fisiologi patologis diabetes
Kekurangan insulin pada diabetes mellitus terutama mengarah pada penurunan penyerapan glukosa oleh sel-sel dan hiperglikemia. Kadar glukosa yang sangat tinggi dalam plasma darah diamati segera setelah makan (yang disebut hiperglikemia postprandial).
Biasanya, glomeruli tidak tembus terhadap glukosa, tetapi ketika kadar plasma di atas 9-10 mmol / l, glomeruli mulai aktif diekskresikan dengan urin (glukosa). Ini pada gilirannya menyebabkan peningkatan tekanan osmotik urin, memperlambat reabsorpsi air dan elektrolit oleh ginjal. Jumlah urin harian meningkat menjadi 3-5 liter (7-8 liter dalam kasus yang parah), yaitu poliuria berkembang dan, sebagai akibatnya, dehidrasi (hipohidrasi) dari organisme (Gbr. 27.1), yang
Fig. 27.1. Patofisiologi defisiensi insulin.
Fig. 27.1. Patofisiologi
disertai dahaga yang luar biasa. Dengan tidak adanya insulin, pemecahan protein dan lemak yang berlebihan terjadi, yang digunakan oleh sel sebagai sumber energi. Di satu sisi, tubuh kehilangan nitrogen (dalam bentuk urea) dan asam amino, dan di sisi lain, ia menumpuk produk lipolisis beracun - keton1. Yang terakhir memainkan peran yang sangat penting dalam patofisiologi diabetes mellitus: eliminasi asam kuat, yang merupakan asam asetat dan asam p-hidroksibutirat, menyebabkan hilangnya kation bufer, menipisnya cadangan alkali, dan ketoasidosis. Khususnya sensitif terhadap perubahan tekanan osmotik darah dan parameter keseimbangan asam-basa jaringan otak. Peningkatan ketoasidosis dapat menyebabkan koma ketoasid, dan kemudian menjadi kerusakan permanen pada neuron dan kematian pasien.
Diabetes mellitus menyebabkan sejumlah komplikasi, beberapa di antaranya lebih parah daripada diabetes itu sendiri, dan dapat menyebabkan kecacatan dan kematian. Sebagian besar komplikasi didasarkan pada pembuluh darah karena aterosklerosis dan glikosilasi protein (yaitu, keterikatan glukosa dengan molekul protein).
Komplikasi utama diabetes:
• aterosklerosis, yang, pada gilirannya, mengarah pada perkembangan komplikasi makro-spastik: infark miokard dan stroke. Aterosklerosis menjadi penyebab langsung kematian bagi 65% penderita diabetes;
• nefropati (kerusakan ginjal) dengan perkembangan gagal ginjal kronis (pada 9-18% pasien);
1 Asetil-KoA, yang terbentuk di hati selama oksidasi cepat asam lemak, selanjutnya diubah menjadi asam asetoasetat, yang dikuasai menjadi asam β-hidroksibutirat, dan kemudian didekarbilasi menjadi aseton. Produk lipolisis dapat dideteksi dalam darah dan urin pasien (yang disebut keton atau badan keton).
Diabetes mellitus -o 485
• neuropati (terutama saraf tepi dipengaruhi);
• retinopati (kerusakan retina yang menyebabkan kebutaan) dan katarak (berkurangnya transparansi lensa);
• mengurangi daya tahan tubuh terhadap infeksi;
• gangguan trofik pada kulit (dengan pembentukan ulkus yang tidak sembuh). Secara terpisah, sindrom kaki diabetik (infeksi, maag dan / atau penghancuran jaringan bagian dalam kaki) diisolasi, yang berhubungan dengan gangguan neurologis (neuropati) dan penurunan aliran darah utama (angiopati) di arteri ekstremitas bawah. Sindrom kaki diabetik adalah komplikasi diabetes yang paling umum.
Tanggal Ditambahkan: 2016-03-15; Views: 374;
LIHAT LEBIH LANJUT:
Karena itu, meninggalkan mitokondria, ia terbelah dalam sitoplasma menjadi senyawa aslinya. Asetil-CoA sitoplasma (Skema 1) dapat berfungsi sebagai substrat dalam sintesis IVH atau kolesterol.
Patofisiologi diabetes mellitus
Tetapi, untuk menginduksi pembentukan asam lemak tinggi, diperlukan malonil-KoA dengan karboksilasi asetil-KoA. Seperti disebutkan di atas, enzim dari reaksi ini dihambat oleh hormon kontra-insular, dan semua asetil-KoA yang dilepaskan dari mitokondria diarahkan ke sintesis kolesterol.
Hypertriacylglycelemia. Peningkatan konsentrasi IVH dalam darah pasien diabetes (lihat di atas) berkontribusi pada penetrasi mereka ke dalam sitoplasma hepatosit. Tetapi penggunaan asam lemak tinggi dengan tujuan energi tidak tumbuh, karena mereka tidak dapat mengatasi membran mitokondria (karena defisiensi insulin, kerja pembawa, sistem karnitin, terganggu). Dan terakumulasi dalam sitoplasma sel, asam lemak digunakan dalam lipogenesis (degenerasi lemak hati), termasuk dalam VLDL dan dilepaskan ke dalam darah.
Dislipoproteinemia. Semua perubahan di atas dalam metabolisme lipid (peningkatan sintesis kolesterol, glikosilasi PL) berkontribusi pada akumulasi VLDL dan LDL dengan penurunan nilai HDL secara simultan.
Pelanggaran homeostasis peroksida. Seperti diketahui, hipoksia, karakteristik diabetes, adalah salah satu penginduksi LANTAI. Selain itu, penindasan NADP +, yang sangat diperlukan sebagai komponen perlindungan anti-radikal, berkurang karena penindasan PFP.
Hiperazotemia. Secara tradisional, istilah ini mengacu pada jumlah nilai senyawa yang mengandung nitrogen molekul rendah (urea, asam amino, asam urat, kreatin, kreatinin, dll.). Hyperminoacidemia pada diabetes disebabkan oleh: 1) gangguan permeabilitas membran terhadap asam amino; 2) memperlambat penggunaan asam amino dalam biosintesis protein Tingkat PPP, sumber ribosa-5-fosfat, komponen wajib mononukleotida yang merupakan peserta sintesis templat RNA dalam sintesis protein, berkurang (Skema 1). Keduanya (1,2) kerusakan disebabkan oleh kekurangan insulin. Dan banyak hormon kontrainsular memiliki efek katabolik berlebih (Tabel 2), yaitu. mengaktifkan proteolisis, yang juga menyediakan hiperaminoasidemia.
Selain itu, pelanggaran penggunaan glukosa dengan energi untuk diabetes karena aksi hormon kontras-insulin yang sama menyebabkan peningkatan glukoneogenesis (Skema 2), terutama dari asam amino dan mempercepat pemecahan asam amino ketogenik dengan pembentukan badan keton - bukan sumber energi yang buruk. Salah satu produk akhir dari kedua transformasi adalah amonia, dinetralkan oleh sintesis urea. Akibatnya, peningkatan kadar zat ini (hiperkarbamidemia) tercatat pada diabetes.
Penurunan kekuatan pelindung. Karena kurangnya insulin, laju sintesis protein melambat (lihat di atas), termasuk imunoglobulin. Selain itu, beberapa dari mereka setelah glikosilasi (lihat di atas) kehilangan sifat mereka, karenanya perkembangan pada pasien dengan penyakit pustular, furunculosis, dll.
Tekanan darah osmotik meningkat karena akumulasi berbagai senyawa molekul rendah (glukosa, amino, asam keto, laktat, PVC, dll.).
Dehidrasi (dehidrasi) jaringan karena peningkatan tekanan osmotik darah.
Asidosis, karena akumulasi produk asam (asetoasetat, β-hidroksibutirat, laktat, piruvat, dll.).
Berbeda - urias. Glikosuria, ketonuria, aminoaciduria, akiduria laktat, dll. - karena mereka melebihi nilai ambang batas ginjal.
Peningkatan berat jenis urin, karena perkembangan urin yang berbeda.
Polyuria. a) Untuk menghilangkan berbagai zat membutuhkan sejumlah air tambahan;
b) karena polidipsia.
Polidipsia. Rasa haus meningkat karena meningkatnya tekanan osmotik dalam plasma darah dan karena peningkatan kehilangan air dalam urin.
Polyphagy. Salah satu gejala diabetes pertama dan utama. Karena defisiensi insulin, permeabilitas membran terhadap glukosa, asam amino, dan IVH, rusak. darahnya "penuh" dan sel-selnya "lapar".
Pergeseran metabolisme yang serupa mengancam perkembangan berbagai komplikasi (akut dan kronis).
Komplikasi akut yang paling serius adalah:
Koma Bezketonnaya Hyperosmolar
Tautan utama ketoasidosis diabetik adalah hiperglikemia (lebih dari 10 mmol / l), karenanya glukosuria, hiperosmolaritas plasma, hiperketonemia, gejala yang terakhir menyebabkan asidosis metabolik (penurunan bikarbonat plasma). Oleh karena itu, di ginjal - keterlambatan H +, yang memperburuk asidosis, menstimulasi pusat pernafasan, bernapas lebih dalam dan menurun - bernafas Kussmaul, CO2 dihilangkan, yang mengurangi keparahan asidosis, tetapi defisit bikarbonat meningkat. Tanda klasik dari ini adalah bau aseton dari mulut. Ketoasidosis dipicu oleh makanan yang kaya lemak dan dihambat dengan adanya karbohidrat.
Dasar asidosis laktat diabetikum adalah perkembangan hiperlaktaktidemia tinggi (lihat di atas), yang difasilitasi oleh hipoksia jaringan dan gangguan status asam-basa.
Koma bezketonnaya hyperosmolar lebih sering terjadi pada pasien dengan usia menengah dan tua. Hal ini ditandai dengan hiperglikemia tinggi (lebih dari 55 mmol / l), secara alami, di sinilah peningkatan tajam dalam osmolaritas plasma darah, munculnya glukosa dalam urin, yang menyebabkan diuresis osmotik (kehilangan air dan elektrolit). Berbeda dengan komplikasi pertama, pasien seperti itu tidak mendaftar hiperketonemia dan ketonuria.
Koma hipoglikemik berkembang selama overdosis kronis
Fisiologi patologis diabetes. Ketoasidosis
Diabetes mellitus ditandai oleh gangguan metabolisme karbohidrat yang dalam, yang dimanifestasikan oleh hiperglikemia dan glukosuria, serta peningkatan pemecahan cadangan lemak dan protein tubuh. Seperti disebutkan di atas, untuk waktu yang lama, hasil studi koefisien pernapasan dan rasio glukosa dengan kandungan nitrogen dalam urin dianggap sebagai bukti bahwa perkembangan diabetes disebabkan oleh ketidakmampuan tubuh untuk menggunakan karbohidrat tanpa adanya insulin.
Namun, hipotesis sederhana ini tidak dapat menjelaskan asal-usul gangguan yang diamati, karena ternyata meskipun kemampuan untuk menggunakan glukosa pada diabetes memang terganggu, oksidasi glukosa dan konversi menjadi glikogen dapat dilakukan tanpa partisipasi insulin. Jadi, diketahui bahwa oksidasi glukosa di otak, ginjal, hati, miokardium dan, tampaknya, di beberapa jaringan lain dapat terjadi dengan sangat sedikit atau tanpa insulin, walaupun jaringan ini menggunakan karbohidrat. Selain itu, hewan-hewan yang mengalami depancreatized melakukan pekerjaan fisik, terdapat peningkatan konsumsi karbohidrat.
Karena intensitas penggunaan glukosa oleh jaringan sebanding dengan kandungannya dalam cairan jaringan tubuh, hiperglikemia yang diamati pada diabetes harus merangsang pemanfaatan glukosa, yang dalam bentuk yang lebih ringan dari penyakit ini dapat mencapai tingkat normal. Dengan demikian, tingkat sedang hiperglikemia, yang merupakan manifestasi paling khas dari diabetes pada manusia, dapat dianggap sebagai mekanisme kompensasi, setidaknya sebagian menetralisir gangguan yang disebabkan oleh kekurangan insulin.
Namun, jika hiperglikemia melebihi kemampuan ginjal untuk menyerap kembali glukosa dan kehilangannya yang lebih cepat dalam urin, maka kadar glukosa yang lebih tinggi dalam darah diperlukan untuk mempertahankan kompensasi. Konsentrasi glukosa yang lebih tinggi dalam darah ini hanya dapat dicapai sebagai hasil dari pembentukan glukosa yang lebih intensif di hati. Yang terakhir, bersama dengan pengurangan pemanfaatan glukosa oleh jaringan, mencirikan kondisi defisiensi insulin yang lebih parah.
Meskipun biasanya fokus pada gangguan metabolisme yang disebabkan oleh defisiensi insulin, tidak ada keraguan bahwa pada pasien diabetes di beberapa jaringan lesi morfologis dapat dideteksi bahkan sebelum timbulnya manifestasi karakteristik hiperglikemia. Selain itu, seperti disebutkan di atas, gangguan biokimia yang diamati pada anak-anak dan hewan karnivora tidak ditemukan pada hewan dari beberapa spesies lain.
Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa beberapa faktor penting terlibat dalam mekanisme kerja insulin, yang dimanifestasikan oleh hiperglikemia berat hanya pada diabetes lanjut.
Ketoasidosis
Dengan diabetes jinak saat ini dengan glukosuria minor, ketoasidosis tidak ada. Jumlah asam asetoasetat yang terbentuk selama pemecahan berlebihan asam lemak, yang diperlukan untuk mengkompensasi hilangnya glukosa, tidak melebihi apa yang dapat digunakan oleh tubuh dalam proses pertukaran. Namun, jika kehilangan glukosa sangat signifikan (100-200 g per hari), maka jumlah asam lemak yang digunakan menjadi sangat besar sehingga pembentukan badan keton mulai melebihi kemampuan tubuh untuk menggunakannya.
Keton terakumulasi dalam darah dan diekskresikan dalam urin. Ekskresi asam asetoasetat dan b-hidroksibutirat dilakukan dalam bentuk senyawanya dengan kation; kehilangan natrium dan kalium terjadi, memperburuk kurangnya zat aktif secara osmotik terkait dengan hilangnya glukosa, serta kecenderungan yang sudah ada untuk bertukar asidosis. Pada hewan seperti babi dan burung, tubuh yang mampu secara efektif menggunakan asam acetoacetic dalam jumlah besar, pancreathectomy tidak menyebabkan ketoacidosis. Dalam hal ini, pemecahan asam lemak tidak mencapai tingkat yang berlebihan dan diabetes tidak merupakan penyakit yang parah seperti pada manusia dan anjing.
Dengan demikian, ketoasidosis, yang merupakan gejala khas dari diabetes parah, adalah konsekuensi dari pembentukan glukosa yang berlebihan dan kehilangan tubuhnya. Glycosuria, karena pengenalan floridzin, meskipun menyebabkan hipoglikemia, mengarah pada ketoasidosis, serta selama puasa, di mana kepuasan kebutuhan tubuh disediakan oleh pemecahan cadangan lemak dan protein, yang merupakan sumber glukosa.
Dalam semua kondisi ini, peningkatan yang disebabkan oleh pemberian glukosa adalah karena fakta bahwa itu mencegah kelebihan neoplasma glukosa di hati.
Daftar isi topik "Penyakit timus dan pankreas":
- Anatomi kelenjar timus.
Diabetes mellitus tipe 1 dan 2: patofisiologi dan pendekatan pengobatan
Bab serupa dari karya lain:
Abses terenkapsulasi (abscessus) di regio umbilical
5. Patogenesis
Perkembangan abses di lokasi implantasi mikroba dimulai dengan impregnasi jaringan dengan eksudat serosa atau serofibrinum, akumulasi sejumlah besar elemen seluler, terutama leukosit segmental. Dengan cara ini...
Studi tentang efektivitas aktivitas profesional paramedis dalam pencegahan dan pengobatan masalah hematologi di pediatri
1.1.2 Patogenesis
Link utama dalam pengembangan penyakit ini adalah bahwa faktor-faktor yang merugikan menyebabkan perubahan (mutasi) dalam sel hematopoietik.
Fisiologi patologis diabetes
Dalam hal ini, sel-sel bereaksi dengan pertumbuhan yang tak terhentikan...
Kegagalan dan kegagalan berganda
3. Patogenesis
Tautan yang paling penting dalam patogenesis PON adalah gangguan sirkulasi mikro dan keadaan endotelium pembuluh mikro. Mereka tidak selalu disebabkan, dan kadang-kadang tidak begitu banyak oleh penurunan kinerja jantung...
Penyebab dan efek dari stres operasional
Patogenesis
Dari data tentang etiologi stres operasional, dapat disimpulkan bahwa itu "dipicu" oleh kompleks reaksi neurohumoral...
2. Patogenesis
Peran patogenetik utama dalam perkembangan obesitas biasa dimainkan oleh disfungsi korteks serebral dan hipotalamus, dan di tempat pertama formasi saraf di hipotalamus posterior...
Masalah pasien dengan pielonefritis akut
1.3 Patogenesis
1) Pelanggaran urodinamik - adanya anomali saluran kemih, yang menyebabkan retensi urin; 2) Bakteriuria, berkembang seperti pada penyakit akut...
Distrofi Otot Progresif
3. Patogenesis
Ada beberapa hipotesis patogenesis distrofi otot progresif. Sampai saat ini, telah diketahui bahwa hubungan patogenetik yang penting adalah peningkatan permeabilitas membran sel otot [SK Yevtushenko, IA Sadekov. 1994]...
Infeksi protozoa pada sistem pernapasan (Pneumonia pneumonia)
4 Patogenesis
Patogenesis pneumocystosis ditentukan oleh sifat biologis patogen dan keadaan sistem kekebalan inang. Propagatif bentuk pneumocyst, yang belum dijelaskan, memotong saluran pernapasan atas...
Pengembangan langkah-langkah terapi dan profilaksis untuk toksocariasis pada anjing
5. Patogenesis
Lewat dari usus ke dalam sistem peredaran darah, pada saat perforasi kapiler paru dan meninggalkan lumen saluran pernapasan, larva tokso dua kali menghancurkan integritas jaringan...
Kanker rahang bawah
Patogenesis
Biasanya berkembang karena penyebaran tumor dari selaput lendir rongga mulut ke tulang. Paling sering, tumor menumbuhkan tulang dengan pendidikan lebih lanjut pada permukaan maag, di daerah di mana gigi dilonggarkan...
Patogenesis
Regenerasi yang terganggu pada epitel mukosa menyebabkan metaplasia, leukoplakia, dan kemudian menjadi displasia dan kanker yang parah. Tumor yang tumbuh mempersempit lumen esofagus. Dengan pembusukan dan ulserasi, paten kerongkongan dipulihkan...
3. Patogenesis
Dasar rheumatoid arthritis adalah proses inflamasi kronis pada membran sinovial sendi, karena perkembangan respon imun lokal dengan pembentukan imunoglobulin agregat (terutama kelas IgG)...
Sindrom Gangguan Pernafasan pada Bayi Baru Lahir
3.4 Patogenesis
Surfaktan disintesis oleh alveolosit dan terdiri dari lipid, terutama fosfolipid, yang biasanya melapisi alveoli.
Peran surfaktan adalah untuk mencegah keruntuhan paru-paru selama pernafasan, aksi bakterisida pada mikroorganisme...
Peran studi histologis dalam sirosis hati
1.2.3 Patogenesis
Titik kunci dalam asal usul sirosis adalah distrofi (hidropik, balon, lemak) dan nekrosis hepatosit, yang timbul dari pengaruh berbagai faktor. Kematian hepatosit menyebabkan peningkatan regenerasi (mitosis...
Peran pengobatan non-farmakologis asma bronkial
1.1.3 Patogenesis
Patogenesis segala bentuk asma bronkial terdiri dari pembentukan hiperreaktivitas bronkial, dimanifestasikan oleh kejang otot-otot bronkial...