Insulin: regulasi sekresi

Produk

Pankreas manusia mengeluarkan hingga 40-50 unit. insulin per hari, yang setara dengan 15-20% dari total hormon di kelenjar. Sekresi insulin adalah proses yang bergantung pada energi yang melibatkan mikrotubulus dan mikrofilamen sel B pulau kecil dan sejumlah mediator.

Meningkatkan konsentrasi glukosa dalam darah adalah stimulus fisiologis utama untuk sekresi insulin. Ambang sekresi insulin adalah konsentrasi glukosa puasa 80-100 mg%, dan respons maksimum dicapai pada konsentrasi glukosa 300-500 mg%. sekresi insulin sebagai respons terhadap peningkatan konsentrasi glukosa adalah biphasic (Gbr.51.10). Respon langsung, atau fase pertama dari reaksi, dimulai dalam 1 menit setelah peningkatan konsentrasi glukosa dan berlangsung selama 5-10 menit. Kemudian datang fase kedua yang lebih lambat dan lebih lama, berakhir segera setelah penghapusan stimulus glukosa. Menurut konsep saat ini, kehadiran dua fase dari respon insulin mencerminkan keberadaan dua kompartemen intraseluler yang berbeda, atau kumpulan, insulin. Konsentrasi absolut glukosa dalam plasma bukan satu-satunya penentu sekresi insulin. Sel B juga merespons laju perubahan konsentrasi glukosa plasma.

Glukosa oral adalah stimulasi sekresi insulin yang jauh lebih kuat daripada pemberian intravena. Oleh karena itu sekresi insulin, selain glukosa, juga dipengaruhi oleh berbagai hormon saluran pencernaan, seperti sekresi, kolesistokinin, gastrin, dan enteroglucagon. Namun, peran terbesar dalam proses ini adalah milik polypeptide inhibitor lambung (GIP).

Dua mekanisme regulasi glukosa sekresi insulin yang berbeda disarankan. Menurut satu hipotesis, glukosa berinteraksi dengan reseptor, mungkin terlokalisasi pada membran permukaan sel-B, yang mengarah pada aktivasi mekanisme sekresi. Hipotesis kedua didasarkan pada fakta bahwa metabolit intraseluler terlibat dalam stimulasi sekresi insulin atau laju jalur metabolisme seperti pirau pentosa fosfat, siklus asam sitrat atau glikolisis. Kedua hipotesis menemukan bukti eksperimental.

Pelepasan insulin dipengaruhi oleh banyak hormon. Agonis alfa-adrenergik, terutama adrenalin, menghambat sekresi insulin bahkan ketika merangsang proses ini dengan glukosa. Agonis adrenergik beta merangsang sekresi insulin, mungkin dengan meningkatkan konsentrasi cAMP intraseluler. Mekanisme inilah yang tampaknya mendasari aksi peptida penghambatan lambung, yang meningkatkan sekresi insulin, serta dasar efek dari konsentrasi TSH, ACTH, gastrin, sekretin, kolesistokinin, dan enteroglukagon yang tinggi.

Dalam interaksi kronis hormon pertumbuhan yang berlebihan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen dan progestin, sekresi insulin juga meningkat. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa sekresi insulin meningkat secara signifikan pada akhir kehamilan.

Sekresi insulin dirangsang oleh banyak obat, tetapi turunan sulfonylurea paling sering digunakan untuk tujuan terapeutik. Untuk pengobatan diabetes tipe II (tergantung insulin), agen seperti tolbutamide, yang merangsang sekresi insulin dengan cara yang berbeda dari glukosa, banyak digunakan.

Ketika stimulasi sekresi glukosa meningkatkan konsumsi O₂ dan penggunaan ATP. Ini terkait dengan depolarisasi membran K +, yang mengarah pada penetrasi Ca ++ yang cepat ke dalam sel melalui saluran yang bergantung pada potensial. Fusi butiran sekresi yang mengandung insulin dengan membran plasma dan sekresi insulin yang dihasilkan adalah proses yang tergantung pada kalsium. Stimulasi sekresi insulin oleh glukosa terjadi dengan partisipasi metabolit fosfatidlinzitol.

CAMP juga terlibat dalam sekresi insulin, yang mempotensiasi efek glukosa dan asam amino. Nukleotida ini dapat merangsang pelepasan Ca ++ dari organel intraseluler atau mengaktifkan kinase yang memfosforilasi beberapa komponen sistem mikrofilamen - mikrotubulus (yang menyebabkan kepekaannya terhadap Ca ++ dan kemampuannya untuk berkontraksi). Mengganti Na ++ ekstraseluler dengan kation monovalen lainnya mengurangi efek glukosa dan sekretagog insulin lainnya; Na ++ dapat mengatur konsentrasi intraseluler Ca ++ melalui sistem transportasi.

Hormon pankreas

Pankreas, hormon dan gejala penyakitnya

Pankreas adalah zat besi terbesar kedua dari sistem pencernaan, beratnya 60-100 g, panjangnya 15-22 cm.

Aktivitas endokrin pankreas dilakukan oleh pulau Langerhans, yang terdiri dari berbagai jenis sel. Sekitar 60% peralatan pulau pankreas adalah sel-β. Mereka menghasilkan hormon insulin, yang mempengaruhi semua jenis metabolisme, tetapi terutama mengurangi kadar glukosa dalam plasma darah.

Meja Hormon pankreas

Insulin (polipeptida) adalah protein pertama yang diperoleh secara sintetis di luar tubuh pada tahun 1921 oleh Beilis dan Banti.

Insulin secara dramatis meningkatkan permeabilitas membran sel otot dan lemak untuk glukosa. Akibatnya, laju transisi glukosa ke dalam sel-sel ini meningkat sekitar 20 kali dibandingkan dengan transisi glukosa ke sel tanpa adanya insulin. Dalam sel otot, insulin mendorong sintesis glikogen dari glukosa, dan dalam sel lemak - lemak. Di bawah pengaruh insulin, permeabilitas membran sel meningkat untuk asam amino, yang proteinnya disintesis dalam sel.

Fig. Hormon utama yang memengaruhi kadar glukosa darah

Hormon pankreas kedua, glukagon, disekresikan oleh sel-sel pulau (sekitar 20%). Glukagon adalah polipeptida berdasarkan sifat kimianya, dan antagonis insulin oleh efek fisiologisnya. Glukagon meningkatkan pemecahan glikogen di hati dan meningkatkan kadar glukosa dalam plasma darah. Glucagon membantu memobilisasi lemak dari depot lemak. Sejumlah hormon bertindak seperti glukagon: hormon pertumbuhan, glukokortukade, adrenalin, tiroksin.

Meja Efek utama dari insulin dan glukagon

Jenis pertukaran

Insulin

Glukagon

Meningkatkan permeabilitas membran sel terhadap glukosa dan pemanfaatannya (glikolisis)

Merangsang sintesis glikogen

Menurunkan glukosa darah

Merangsang glikogenolisis dan glukoneogenesis

Memberikan aksi kontrainsular

Meningkatkan glukosa darah

Jumlah tubuh keton dalam darah berkurang

Jumlah tubuh keton dalam darah naik

Hormon pankreas ketiga, somatostatin, disekresikan oleh 5 sel (sekitar 1-2%). Somatostatin menghambat pelepasan glukagon dan penyerapan glukosa dalam usus.

Hiper-dan hipofungsi pankreas

Ketika hipofungsi pankreas terjadi, diabetes mellitus terjadi. Hal ini ditandai dengan sejumlah gejala, yang kejadiannya dikaitkan dengan peningkatan gula darah - hiperglikemia. Peningkatan glukosa darah dan, oleh karena itu, dalam filtrat glomerulus mengarah pada fakta bahwa epitel tubulus ginjal tidak menyerap kembali glukosa sepenuhnya, sehingga diekskresikan dalam urin (glukosuria). Ada kehilangan gula dalam urin - gula urinasi.

Jumlah urin meningkat (poliuria) dari 3 menjadi 12, dan dalam kasus yang jarang terjadi hingga 25 liter. Ini disebabkan oleh fakta bahwa glukosa yang tidak diserap meningkatkan tekanan osmotik urin, yang menahan air di dalamnya. Air tidak cukup diserap oleh tubulus, dan jumlah urin yang diekskresikan oleh ginjal meningkat. Dehidrasi menyebabkan rasa haus yang kuat pada pasien diabetes, yang menyebabkan asupan air berlimpah (sekitar 10 liter). Sehubungan dengan penghapusan glukosa dalam urin secara dramatis meningkatkan pengeluaran protein dan lemak sebagai zat yang menyediakan metabolisme energi tubuh.

Melemahnya oksidasi glukosa menyebabkan terganggunya metabolisme lemak. Produk oksidasi lemak - keton tubuh yang tidak lengkap terbentuk, yang mengarah pada pergeseran darah ke sisi asam - asidosis. Akumulasi tubuh keton dan asidosis dapat menyebabkan kondisi parah yang mengancam kematian - koma diabetes yang berlanjut dengan kehilangan kesadaran, gangguan pernapasan, dan sirkulasi darah.

Hiperfungsi pankreas adalah penyakit yang sangat jarang. Insulin berlebihan dalam darah menyebabkan penurunan gula yang tajam di dalamnya - hipoglikemia, yang dapat menyebabkan hilangnya kesadaran - koma hipoglikemik. Ini karena sistem saraf pusat sangat sensitif terhadap kekurangan glukosa. Pengenalan glukosa menghilangkan semua fenomena ini.

Pengaturan fungsi pankreas. Produksi insulin diatur oleh mekanisme umpan balik negatif tergantung pada konsentrasi glukosa dalam plasma darah. Glukosa darah yang meningkat berkontribusi pada peningkatan produksi insulin; dalam kondisi hipoglikemia, pembentukan insulin, sebaliknya, terhambat. Produksi insulin dapat meningkat dengan stimulasi saraf vagus.

Fungsi endokrin pankreas

Pankreas (berat badan pada orang dewasa 70-80 g) memiliki fungsi campuran. Jaringan asinar kelenjar menghasilkan jus pencernaan, yang ditampilkan dalam lumen duodenum. Fungsi endokrin di pankreas dilakukan oleh kelompok (dari 0,5 hingga 2 juta) sel asal epitel, yang dikenal sebagai pulau Langerhans (Pirogov - Langerhans) dan merupakan 1-2% dari massanya.

Regulasi parakrin sel pulau Langerhans

Pulau-pulau memiliki beberapa jenis sel endokrin:

a-sel (sekitar 20%) membentuk glukagon;
β-sel (65-80%), mensintesis insulin;
δ-sel (2-8%), mensintesis somatostatin;
Sel PP (kurang dari 1%) memproduksi polipeptida pankreas.

Anak yang lebih muda memiliki sel-G yang menghasilkan gastrin. Hormon utama pankreas yang mengatur proses metabolisme adalah insulin dan glukagon.

Insulin adalah polipeptida yang terdiri dari 2 rantai (rantai-A terdiri dari 21 residu asam amino dan rantai-B terdiri dari 30 residu asam amino) yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Insulin diangkut oleh darah terutama dalam keadaan bebas dan isinya 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Pada siang hari (3-sel orang dewasa yang sehat menghasilkan 35-50 U insulin (sekitar 0,6-1,2 U / kg berat badan).

Meja Mekanisme transportasi glukosa ke dalam sel

Jenis kain

Mekanisme

Pembawa protein GLUT-4 diperlukan untuk transportasi glukosa dalam membran sel.

Di bawah pengaruh insulin, protein ini bergerak dari sitoplasma ke membran plasma dan glukosa memasuki sel dengan difusi yang difasilitasi.

Stimulasi insulin menyebabkan peningkatan laju asupan glukosa ke dalam sel adalah 20 hingga 40 kali derajat insulin terbesar tergantung pada pengangkutan glukosa dalam otot dan jaringan adiposa

Membran sel mengandung berbagai protein transporter glukosa (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), yang dimasukkan ke dalam membran secara independen dari insulin

Dengan bantuan protein ini, dengan memfasilitasi difusi, glukosa diangkut ke dalam sel sepanjang gradien konsentrasi.

Jaringan insulin-independen meliputi: otak, epitel saluran pencernaan, endotelium, eritrosit, lensa, sel-sel p pulau Langerhans, medula ginjal, vesikel benih

Sekresi insulin

Sekresi insulin dibagi menjadi basal, dengan irama diurnal yang jelas, dan distimulasi oleh makanan.

Sekresi basal memberikan tingkat optimal glukosa darah dan proses anabolik dalam tubuh selama tidur dan dalam interval antara waktu makan. Ini sekitar 1 U / jam dan menyumbang 30-50% dari sekresi insulin harian. Sekresi basal berkurang secara signifikan dengan aktivitas fisik yang lama atau puasa.

Sekresi stimulasi makanan adalah peningkatan sekresi insulin basal yang disebabkan oleh asupan makanan. Volumenya adalah 50-70% dari harian. Sekresi ini mempertahankan tingkat glukosa dalam darah dalam kondisi suplementasi silang dari usus, memungkinkan penyerapan dan pemanfaatan sel yang efektif. Ekspresi sekresi tergantung pada waktu hari, memiliki karakter dua fase. Jumlah insulin yang dikeluarkan ke dalam darah secara kasar sesuai dengan jumlah karbohidrat yang diambil dan untuk setiap 10-12 g karbohidrat adalah 1-2,5 U insulin (2-2,5 U di pagi hari, 1-1,5 U di malam hari, sekitar 1 U di malam hari, sekitar 1 U di malam hari). ). Salah satu alasan untuk ketergantungan sekresi insulin ini pada waktu hari adalah tingginya kadar hormon kontra-insulin (terutama kortisol) dalam darah di pagi hari dan penurunan di malam hari.

Fig. Mekanisme sekresi insulin

Fase sekresi insulin terstimulasi (akut) pertama tidak bertahan lama dan berhubungan dengan eksositosis sel-β hormon, yang telah terakumulasi di antara waktu makan. Hal ini disebabkan oleh efek stimulasi pada sel β yang tidak terlalu banyak glukosa, seperti hormon saluran pencernaan - gastrin, enteroglucagon, glytintin, peptida seperti glukagon-1, disekresikan ke dalam darah selama asupan makanan dan pencernaan. Fase kedua dari sekresi insulin disebabkan oleh sekresi stimulasi insulin pada sel-p oleh glukosa itu sendiri, tingkat di mana dalam darah naik sebagai akibat dari penyerapannya. Tindakan ini dan peningkatan sekresi insulin berlanjut sampai kadar glukosa mencapai normal untuk orang tersebut, yaitu 3.33-5.55 mmol / l dalam darah vena dan 4.44-6.67 mmol / l dalam darah kapiler.

Insulin bekerja pada sel target dengan menstimulasi reseptor membran 1-TMS dengan aktivitas tirosin kinase. Sel target insulin utama adalah hepatosit hati, miosit otot rangka, adiposit jaringan adiposa. Salah satu efek terpentingnya adalah pengurangan glukosa dalam darah, insulin diwujudkan melalui peningkatan penyerapan glukosa dari darah oleh sel-sel target. Ini dicapai dengan mengaktifkan transporter glukosa transmebranik (GLUT4), yang tertanam dalam membran plasma sel target, di dalamnya, dan meningkatkan laju transfer glukosa dari darah ke sel.

Insulin dimetabolisme hingga 80% di hati, sisanya di ginjal dan dalam jumlah kecil di sel otot dan lemak. Waktu paruh dari darah adalah sekitar 4 menit.

Efek utama dari insulin

Insulin adalah hormon anabolik dan memiliki sejumlah efek pada sel target dari berbagai jaringan. Telah disebutkan bahwa salah satu efek utamanya, penurunan kadar glukosa darah, diwujudkan dengan meningkatkan penyerapannya oleh sel target, mempercepat proses glikolisis dan mengoksidasi karbohidrat. Pengurangan kadar glukosa difasilitasi oleh stimulasi sintesis glikogen insulin di hati dan otot, penindasan glukoneogenesis dan glikogenolisis di hati. Insulin merangsang penyerapan asam amino oleh sel target, mengurangi katabolisme, dan merangsang sintesis protein dalam sel. Ini juga merangsang konversi glukosa menjadi lemak, akumulasi triasilgliserol dalam jaringan adiposa dalam adiposit, dan menekan lipolisis di dalamnya. Dengan demikian, insulin memiliki efek anabolik umum, meningkatkan sintesis karbohidrat, lemak, protein dan asam nukleat dalam sel target.

Insulin memiliki pada sel dan sejumlah efek lain, yang, tergantung pada kecepatan manifestasi, dibagi menjadi tiga kelompok. Efek cepat terwujud beberapa detik setelah mengikat hormon ke reseptor, misalnya, pengambilan glukosa, asam amino, kalium oleh sel. Efek lambat berkembang dalam beberapa menit dari awal aksi hormon - penghambatan aktivitas enzim katabolisme protein, aktivasi sintesis protein. Efek tertunda dari insulin dimulai dalam beberapa jam setelah pengikatannya dengan reseptor - transkripsi DNA, terjemahan mRNA, dan pertumbuhan dan reproduksi sel.

Fig. Mekanisme kerja insulin

Regulator utama sekresi insulin basal adalah glukosa. Peningkatan kandungannya dalam darah ke tingkat di atas 4,5 mmol / l disertai dengan peningkatan sekresi insulin oleh mekanisme berikut.

Glukosa → difusi yang difasilitasi yang melibatkan transporter protein GLUT2 dalam sel β → glikolisis dan akumulasi ATP → penutupan saluran kalium peka ATP → keterlambatan pelepasan, akumulasi ion K + dalam sel dan depolarisasi membrannya → pembukaan saluran kalsium yang bergantung pada tegangan dan masuknya ion Ca 2 + masuk ke dalam sel → akumulasi ion Ca2 + di sitoplasma → meningkatkan eksositosis insulin. Sekresi insulin distimulasi dengan cara yang sama dengan peningkatan kadar galaktosa, mannosa, asam β-keto dalam darah, arginin, leusin, alanin, dan lisin.

Fig. Regulasi sekresi insulin

Hiperkalemia, turunan sulfonilurea (obat untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2), menghalangi saluran kalium dari membran plasma sel β, meningkatkan aktivitas sekretorinya. Meningkatkan sekresi insulin: gastrin, secretin, enteroglucagon, glytinin, peptida seperti glukagon 1, kortisol, hormon pertumbuhan, ACTH. Peningkatan sekresi insulin oleh asetilkolin diamati ketika divisi parasimpatis ANS diaktifkan.

Penghambatan sekresi insulin diamati dengan hipoglikemia, di bawah aksi somatostatin, glukagon. Katekolamin memiliki efek penghambatan, dirilis dengan peningkatan aktivitas SNA.

Glukagon adalah peptida (residu asam amino 29) yang dibentuk oleh sel-sel dari peralatan pulau pankreas. Diangkut oleh darah dalam keadaan bebas, di mana kandungannya adalah 40-150 pg / ml. Ini memiliki efek pada sel target, merangsang 7-TMS reseptor dan meningkatkan level cAMP di dalamnya. Waktu paruh hormon adalah 5-10 menit.

Aksi kontinsular glukogon:

Merangsang sel-sel β pulau Langerhans, meningkatkan sekresi insulin
Mengaktifkan Insulinase Hati
Ini memiliki efek antagonis pada metabolisme.

Diagram sistem fungsional yang mendukung kadar glukosa darah optimal untuk metabolisme

Efek utama glukagon dalam tubuh

Glukagon adalah hormon katabolik dan antagonis insulin. Berbeda dengan insulin, itu meningkatkan glukosa darah dengan meningkatkan glikogenolisis, menekan glikolisis, dan merangsang glukoneogenesis dalam hepatosit hati. Glucagon mengaktifkan lipolisis, menyebabkan peningkatan pasokan asam lemak dari sitoplasma ke mitokondria untuk β-oksidasi dan pembentukan badan keton. Glukagon merangsang katabolisme protein dalam jaringan dan meningkatkan sintesis urea.

Sekresi glukagon meningkat dengan hipoglikemia, penurunan kadar asam amino, gastrin, kolesistokinin, kortisol, hormon pertumbuhan. Peningkatan sekresi diamati dengan meningkatnya aktivitas SNA dan stimulasi β-AR dengan katekolamin. Ini terjadi selama aktivitas fisik, puasa.

Sekresi glukagon dihambat oleh hiperglikemia, kelebihan asam lemak dan tubuh keton dalam darah, serta di bawah aksi insulin, somatostatin dan sekretin.

Pelanggaran fungsi endokrin pankreas dapat bermanifestasi sebagai sekresi hormon yang tidak mencukupi atau berlebihan dan menyebabkan gangguan dramatis homeostasis glukosa - perkembangan hiper atau hipoglikemia.

Hiperglikemia adalah peningkatan glukosa darah. Ini bisa menjadi akut dan kronis.

Hiperglikemia akut sering bersifat fisiologis, karena biasanya disebabkan oleh aliran glukosa ke dalam darah setelah makan. Durasi biasanya tidak melebihi 1-2 jam karena fakta bahwa hiperglikemia menekan pelepasan glukagon dan merangsang sekresi insulin. Dengan peningkatan glukosa darah di atas 10 mmol / l, mulai diekskresikan dalam urin. Glukosa adalah zat yang aktif secara osmotik, dan kelebihannya disertai dengan peningkatan tekanan osmotik darah, yang dapat menyebabkan dehidrasi sel, perkembangan diuresis osmotik dan hilangnya elektrolit.

Hiperglikemia kronis, di mana kadar glukosa darah yang meningkat bertahan selama berjam-jam, berhari-hari, berminggu-minggu atau lebih, dapat menyebabkan kerusakan pada banyak jaringan (terutama pembuluh darah) dan karenanya dianggap sebagai kondisi pra-patologis dan / atau patologis. Ini adalah fitur khas dari sekelompok penyakit metabolisme dan gangguan fungsi kelenjar endokrin.

Salah satu yang paling umum dan parah di antara mereka adalah diabetes mellitus (DM), yang mempengaruhi 5-6% dari populasi. Di negara maju secara ekonomi, jumlah pasien dengan diabetes berlipat dua setiap 10-15 tahun. Jika diabetes berkembang karena pelanggaran sekresi insulin oleh sel-β, maka itu disebut diabetes mellitus tipe 1 - diabetes mellitus-1. Penyakit ini juga dapat berkembang dengan penurunan efektivitas kerja insulin pada sel target pada orang tua, dan itu disebut diabetes mellitus tipe 2 diabetes mellitus 2. Hal ini mengurangi sensitivitas sel target terhadap aksi insulin, yang dapat dikombinasikan dengan pelanggaran fungsi sekresi sel-p (kehilangan fase 1 sekresi makanan).

Gejala umum DM-1 dan DM-2 adalah hiperglikemia (peningkatan kadar glukosa dalam darah vena saat perut kosong di atas 5,55 mmol / l). Ketika tingkat glukosa dalam darah naik menjadi 10 mmol / l dan lebih, glukosa muncul dalam urin. Ini meningkatkan tekanan osmotik dan volume urin akhir, dan ini disertai dengan poliuria (peningkatan frekuensi dan volume urin yang dilepaskan menjadi 4-6 l / hari). Pasien mengembangkan rasa haus dan peningkatan asupan cairan (polidipsia) karena peningkatan tekanan osmotik darah dan urin. Hiperglikemia (terutama dengan DM-1) sering disertai dengan akumulasi produk dari oksidasi asam lemak yang tidak lengkap - asam hidroksibutirat dan asetoasetat (badan keton), yang dimanifestasikan oleh penampilan bau khas udara dan / atau urin yang berbau, perkembangan asidosis. Dalam kasus yang parah, ini dapat menyebabkan disfungsi sistem saraf pusat - pengembangan koma diabetes, disertai dengan hilangnya kesadaran dan kematian tubuh.

Kandungan insulin berlebihan (misalnya, ketika mengganti terapi insulin atau merangsang sekresi dengan obat sulfonilurea) menyebabkan hipoglikemia. Bahayanya terletak pada kenyataan bahwa glukosa berfungsi sebagai substrat energi utama untuk sel-sel otak dan ketika konsentrasinya diturunkan atau tidak ada, aktivitas otak terganggu karena disfungsi, kerusakan, dan (atau) kematian neuron. Jika kadar glukosa yang rendah bertahan cukup lama, maka kematian dapat terjadi. Oleh karena itu, hipoglikemia dengan penurunan glukosa darah kurang dari 2,2-2,8 mmol / l) dianggap sebagai kondisi di mana dokter spesialis apa pun harus memberikan pertolongan pertama pada pasien.

Hipoglikemia dapat dibagi menjadi reaktif, terjadi setelah makan dan perut kosong. Penyebab hipoglikemia reaktif adalah peningkatan sekresi insulin setelah makan dalam kasus penurunan toleransi toleransi terhadap gula (fruktosa atau galaktosa) atau perubahan kepekaan terhadap leusin asam amino, serta pada pasien dengan insulinoma (tumor sel β). Penyebab hipoglikemia puasa dapat berupa kegagalan glikogenolisis dan (atau) glukoneogenesis di hati dan ginjal (misalnya, jika ada kekurangan hormon kontrainsular: glukagon, katekolamin, kortisol), penggunaan glukosa berlebihan oleh jaringan, overdosis insulin, dll.

Hipoglikemia memanifestasikan dirinya dalam dua kelompok tanda. Keadaan hipoglikemia sangat menekan bagi tubuh, dalam menanggapi perkembangan yang aktivitas sistem simpatoadrenal meningkat, tingkat katekolamin meningkat dalam darah, menyebabkan takikardia, midriasis, tremor, keringat dingin, mual, dan rasa lapar yang kuat. Signifikansi fisiologis dari aktivasi hipoglikemia sistem simpatoadrenal terdiri dari aktivasi mekanisme neuroendokrin katekolamin untuk mobilisasi cepat glukosa ke dalam darah dan normalisasi levelnya. Kelompok kedua tanda-tanda hipoglikemia dikaitkan dengan disfungsi sistem saraf pusat. Mereka dimanifestasikan pada manusia dengan penurunan perhatian, perkembangan sakit kepala, perasaan takut, disorientasi, gangguan kesadaran, kejang, kelumpuhan sementara, koma. Perkembangan mereka adalah karena kurangnya substrat energi dalam neuron, yang tidak dapat menerima ATP yang cukup dengan kekurangan glukosa. Neuron tidak memiliki mekanisme untuk pengendapan glukosa dalam bentuk glikogen, seperti hepatosit atau miosit.

Seorang dokter (termasuk dokter gigi) harus siap untuk situasi seperti itu dan dapat memberikan pertolongan pertama kepada pasien diabetes jika terjadi hipoglikemia. Sebelum Anda memulai perawatan gigi, Anda perlu mencari tahu penyakit apa yang diderita pasien. Jika dia menderita diabetes, pasien harus ditanya tentang dietnya, dosis insulin yang digunakan, dan aktivitas fisik normal. Harus diingat bahwa stres yang dialami selama prosedur perawatan merupakan risiko tambahan hipoglikemia pada pasien. Karena itu, dokter gigi harus menyiapkan gula dalam bentuk apa pun - gula, permen, jus manis, atau teh. Ketika pasien menunjukkan tanda-tanda hipoglikemia, Anda harus segera menghentikan prosedur perawatan dan, jika pasien sadar, maka berikan gula dalam bentuk apa pun melalui mulut. Jika kondisi pasien memburuk, tindakan harus segera diambil untuk memberikan perawatan medis yang efektif.

Gangguan metabolisme glukosa dalam tubuh manusia

Karena sejumlah besar berbagai faktor, proses pertukaran glukosa dalam tubuh dapat terganggu dan membawa konsekuensi yang tidak menyenangkan. Pertimbangkan gangguan metabolisme glukosa yang paling umum.

Insulin hipersekresi

Orang yang mempertahankan diet dan berusaha melawan kelebihan berat badan sering menghadapi masalah seperti kurangnya hasil atau, sebaliknya, kenaikan berat badan yang lebih besar.

Faktanya adalah bahwa banyak orang memiliki metabolisme yang lebih lambat, yaitu yang disebut ketidakpekaan insulin. Apa itu Singkatnya, inilah saat, sebagai respons terhadap makan makanan yang kaya karbohidrat, pankreas Anda memproduksi terlalu banyak insulin, yang mengantarkan karbohidrat langsung ke sel-sel lemak, di mana mereka diubah menjadi lemak.

Dengan pelanggaran metabolisme glukosa seperti itu di dalam tubuh harus mengikuti diet, memperhatikan karbohidrat dengan indeks glikemik rendah.

Indeks glikik adalah indikator yang menentukan perubahan kadar glukosa (gula) dalam darah, yaitu, seberapa banyak kadar gula Anda dalam darah meningkat tergantung pada produk tertentu yang dimakan. Semakin tinggi indeks glikemik suatu produk, semakin tinggi tingkat gula dalam darah ketika memasuki tubuh, yang, pada gilirannya, akan menghasilkan tubuh memproduksi bagian insulin yang kuat, di mana karbohidrat yang dimakan tidak akan disimpan sebagai glikogen di hati. dan otot, tetapi akan dikirim terutama ke depo lemak.

Itulah mengapa bagi orang yang menderita ketidakpekaan insulin, sangat penting untuk mengonsumsi karbohidrat dengan indeks glikemik rendah, yang secara relatif perlahan meningkatkan kadar gula darah.

Perlu dicatat bahwa indeks glikemik adalah konsep relatif. Glukosa diambil sebagai dasar pembuatannya, indeks glikemiknya sama dengan 100, dan indeks semua produk lainnya membentuk sejumlah persen relatif terhadap indeks glikemik glukosa. Sebagai contoh, GI dari kentang rebus panas adalah 98, GI roti putih adalah 69, GI dari kismis adalah 64.

Bahkan, indeks glikemik dikembangkan pada waktunya untuk membuat diet yang lebih sengaja untuk pasien diabetes. Namun, ternyata bagi penggemar latihan dengan beban, indeks glikemik cukup menarik. [4]

Diabetes

Diabetes mellitus adalah sindrom klinis hiperglikemia kronis dan glikosuria, yang disebabkan oleh defisiensi insulin absolut atau relatif, yang menyebabkan gangguan metabolisme, kerusakan pembuluh darah (berbagai angiopati), neuropati, dan perubahan patologis di berbagai organ dan jaringan. [6]

Perlu dicatat bahwa pemberian hormon pertumbuhan jangka panjang dapat menyebabkan diabetes. Dengan menyebabkan hiperglikemia, itu merangsang sekresi insulin yang konstan, yang pada akhirnya menyebabkan penipisan sel-B. [8]

Sintesis insulin tidak mencukupi. Gangguan metabolisme juga termasuk peningkatan pemecahan glikogen di hati dan otot, memperlambat biosintesis protein dan lemak, mengurangi laju oksidasi glukosa dalam jaringan, mengembangkan keseimbangan nitrogen negatif, meningkatkan kolesterol dan lipid lain dalam darah. [5]

Peningkatan sekresi insulin

Sebelumnya diasumsikan bahwa sekresi insulin hanya diatur oleh konsentrasi glukosa dalam darah. Namun, ketika kita mempelajari peran insulin dalam metabolisme protein dan lemak, menjadi jelas bahwa dalam peraturan tersebut peran penting diberikan kepada asam amino darah bersama dengan faktor-faktor lain.

Peningkatan glukosa darah merangsang sekresi insulin. Pada perut kosong, ketika kadar glukosa normal berkisar antara 80 hingga 90 mg / dL, laju sekresi insulin minimal - dalam 25 ng / menit per 1 kg berat badan, yang mencirikan aktivitas fisiologis yang sangat kecil. Jika tiba-tiba konsentrasi glukosa dalam darah meningkat 2-3 kali relatif terhadap norma dan tetap pada tingkat itu untuk beberapa waktu, sekresi insulin meningkat secara signifikan, dan dalam dua tahap.

1. Konsentrasi insulin dalam plasma meningkat hampir 10 kali dalam 3-5 menit setelah peningkatan kadar glukosa yang cepat; ini adalah hasil dari pelepasan segera dari insulin yang sudah dipanen dari sel beta pulau Langerhans. Namun, tingkat pelepasan insulin yang tinggi tidak bertahan lama, konsentrasi insulin menurun, menjadi sama dengan hampir setengah dari nilai normal setelah 5-10 menit.

2. Setelah sekitar 15 menit, peningkatan sekresi insulin kedua dimulai, membentuk dataran tinggi oleh 2-3 jam; pada saat ini, tingkat sekresi biasanya bahkan melebihi maksimum sebelumnya. Proses yang diamati adalah konsekuensi dari kedua pelepasan tambahan dari insulin yang sudah tersimpan dan aktivasi sistem enzim yang mensintesis dan melepaskan bagian-bagian baru insulin dari pulau.

Hubungan tersebut didasarkan pada prinsip umpan balik antara konsentrasi glukosa dalam darah dan tingkat sekresi insulin.
Segera setelah konsentrasi glukosa dalam darah melebihi 100 mg / dl darah, laju sekresi insulin meningkat dengan cepat dan mencapai puncaknya, menjadi 10-25 kali lebih tinggi dari tingkat sekresi basal ketika konsentrasi glukosa dalam darah mencapai 400-600 mg / dl. Jadi, peningkatan sekresi insulin, yang distimulasi oleh glukosa, sangat tinggi baik dalam kecepatan maupun dalam level yang dicapai.

Penghentian sekresi insulin terjadi secepat peningkatannya, hampir 3-5 menit setelah mengurangi konsentrasi glukosa dalam darah ke tingkat yang dicatat dalam puasa normal.

Sifat sekresi insulin yang terkait dengan peningkatan konsentrasi glukosa disediakan oleh mekanisme umpan balik yang sangat penting untuk menjaga konsentrasi glukosa dalam darah. Sesuai dengan itu, setiap peningkatan glukosa darah meningkatkan sekresi insulin. Dan insulin, pada gilirannya, meningkatkan aliran glukosa ke dalam sel-sel hati, otot dan jaringan lain dan menurunkan tingkat glukosa, mengembalikannya ke nilai normal.

Insulin adalah hormon termuda.

Struktur

Insulin adalah protein yang terdiri dari dua rantai peptida A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Secara total, 51 asam amino hadir dalam insulin manusia dewasa dan berat molekulnya adalah 5,7 kDa.

Sintesis

Insulin disintesis dalam sel-β pankreas dalam bentuk preproinsulin, di ujung-N yang merupakan urutan sinyal asam amino terminal 23, yang berfungsi sebagai konduktor untuk seluruh molekul ke dalam rongga retikulum endoplasma. Di sini, urutan terminal segera dibelah dan proinsulin diangkut ke peralatan Golgi. Pada tahap ini, rantai-A, rantai-B dan C-peptida hadir dalam molekul proinsulin (menghubungkan adalah penghubung). Dalam peralatan Golgi, proinsulin dikemas dalam butiran sekretori bersama dengan enzim yang diperlukan untuk "pematangan" hormon. Saat butiran dipindahkan ke membran plasma, jembatan disulfida terbentuk, pengikat C-peptida (31 asam amino) dipotong dan molekul insulin akhir terbentuk. Dalam butiran jadi, insulin berada dalam kondisi kristal dalam bentuk heksamer yang terbentuk dengan partisipasi dua ion Zn 2+.

Skema Sintesis Insulin

Regulasi sintesis dan sekresi

Sekresi insulin terjadi terus menerus, dan sekitar 50% insulin yang dilepaskan dari sel β sama sekali tidak terkait dengan asupan makanan atau pengaruh lainnya. Pada siang hari, pankreas melepaskan sekitar 1/5 cadangan insulin di dalamnya.

Stimulator utama sekresi insulin adalah peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah di atas 5,5 mmol / l, sekresi maksimum mencapai 17-28 mmol / l. Ciri khusus stimulasi ini adalah peningkatan sekresi insulin biphasic:

Fase pertama berlangsung 5-10 menit dan konsentrasi hormon dapat meningkat 10 kali lipat, setelah itu jumlahnya menurun,
Fase kedua dimulai kira-kira 15 menit setelah timbulnya hiperglikemia dan berlanjut sepanjang seluruh periode, yang mengarah ke peningkatan kadar hormon sebesar 15-25 kali.

Semakin lama konsentrasi glukosa darah tetap, semakin besar jumlah sel-B yang terhubung dengan sekresi insulin.

Induksi sintesis insulin terjadi dari saat penetrasi glukosa ke dalam sel ke terjemahan mRNA insulin. Ini diatur oleh peningkatan transkripsi gen insulin, peningkatan stabilitas mRNA insulin dan peningkatan terjemahan mRNA insulin.

Aktivasi sekresi insulin

1. Setelah glukosa menembus ke dalam sel-β (melalui GluT-1 dan GluT-2), ia difosforilasi oleh hexokinase IV (glucokinase, memiliki afinitas rendah terhadap glukosa),

2. Selanjutnya, glukosa dioksidasi oleh aerob, sedangkan laju oksidasi glukosa secara linear tergantung pada kuantitasnya,

3. Akibatnya, ATP terakumulasi, yang jumlahnya juga secara langsung tergantung pada konsentrasi glukosa dalam darah,

4. Akumulasi ATP merangsang penutupan saluran K + ionik, yang mengarah ke depolarisasi membran,

5. Depolarisasi membran menyebabkan pembukaan saluran Ca 2+ yang bergantung pada potensial dan masuknya ion Ca 2+ ke dalam sel,

6. Ion Ca 2+ yang masuk mengaktifkan fosfolipase C dan memicu mekanisme transduksi sinyal kalsium-fosfolipid untuk membentuk DAG dan inositol-trifosfat (JIKA₃),

7. Munculnya IF₃ dalam sitosol membuka saluran Ca 2+ dalam retikulum endoplasma, yang mempercepat akumulasi ion Ca 2+ dalam sitosol,

8. Peningkatan tajam konsentrasi ion Ca 2+ di dalam sel mengarah pada transfer granula sekretori ke membran plasma, fusi mereka dengannya dan eksositosis kristal insulin dewasa ke luar,

9. Selanjutnya, peluruhan kristal, pemisahan ion Zn 2+ dan pelepasan molekul insulin aktif ke dalam aliran darah.

Skema regulasi intraseluler sintesis insulin dengan partisipasi glukosa

Mekanisme terkemuka yang dijelaskan dapat disesuaikan dalam satu arah atau yang lain di bawah pengaruh sejumlah faktor lain, seperti asam amino, asam lemak, hormon gastrointestinal dan hormon lainnya, regulasi saraf.

Dari asam amino, lisin dan arginin paling signifikan mempengaruhi sekresi hormon. Tetapi dengan sendirinya, mereka hampir tidak merangsang sekresi, efeknya tergantung pada adanya hiperglikemia, yaitu. asam amino hanya mempotensiasi kerja glukosa.

Asam lemak bebas juga merupakan faktor yang merangsang sekresi insulin, tetapi juga hanya di hadapan glukosa. Ketika hipoglikemia mereka memiliki efek sebaliknya, menekan ekspresi gen insulin.

Logikanya adalah sensitivitas positif sekresi insulin terhadap aksi hormon saluran pencernaan - incretin (enteroglucagon dan insulinotropic polypeptide yang bergantung pada glukosa), cholecystokinin, secretin, gastrin, polypeptide inhibitor lambung.

Meningkatkan sekresi insulin dengan kontak yang lama dengan hormon somatotropik, ACTH dan glukokortikoid, estrogen, progestin secara klinis penting dan sampai batas tertentu berbahaya. Ini meningkatkan risiko penipisan sel-β, penurunan sintesis insulin dan terjadinya diabetes mellitus yang bergantung pada insulin. Ini dapat diamati ketika menggunakan hormon-hormon ini dalam terapi atau dalam patologi yang terkait dengan hiperfungsi mereka.

Regulasi saraf sel β pankreas meliputi regulasi adrenergik dan kolinergik. Setiap tekanan (aktivitas emosional dan / atau fisik, hipoksia, hipotermia, cedera, luka bakar) meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatik dan menghambat sekresi insulin akibat aktivasi α₂-adrenoreseptor. Di sisi lain, stimulasi β₂-adrenoreseptor menyebabkan peningkatan sekresi.

Sekresi insulin juga dikendalikan oleh n.vagus, yang pada gilirannya dikendalikan oleh hipotalamus, yang sensitif terhadap konsentrasi glukosa darah.

Target

Organ target insulin mencakup semua jaringan yang memiliki reseptor untuk itu. Reseptor insulin ditemukan di hampir semua sel kecuali sel saraf, tetapi dalam jumlah yang berbeda. Sel-sel saraf tidak memiliki reseptor insulin, karena itu tidak menembus penghalang darah-otak.

Reseptor insulin adalah glikoprotein yang dibangun dari dua dimer, yang masing-masing terdiri dari subunit α dan β, (αβ)₂. Kedua subunit dikodekan oleh satu gen kromosom 19 dan terbentuk sebagai hasil dari proteolisis parsial dari satu prekursor tunggal. Waktu paruh reseptor adalah 7-12 jam.

Ketika insulin berikatan dengan reseptor, konformasi dari reseptor berubah dan mereka berikatan satu sama lain, membentuk mikroagregat.

Pengikatan insulin dengan reseptor memulai kaskade enzimatik reaksi fosforilasi. Pertama-tama, residu tirosin yang diautofosforilasi pada domain intraseluler dari reseptor itu sendiri. Ini mengaktifkan reseptor dan mengarah ke fosforilasi residu serin pada protein spesifik yang disebut substrat reseptor insulin (SIR, atau lebih sering IRS dari substrat reseptor insulin Inggris). Ada empat jenis IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Substrat reseptor insulin juga termasuk protein Grb-1 dan Shc, yang berbeda dari urutan asam amino IRS.

Dua mekanisme untuk menyadari efek insulin

Acara lebih lanjut dibagi menjadi dua area:

1. Proses yang terkait dengan aktivasi fosfoinositol-3-kinase - terutama mengendalikan reaksi metabolisme dari metabolisme protein, karbohidrat dan lipid (efek insulin yang cepat dan sangat cepat). Ini juga termasuk proses yang mengatur aktivitas transporter glukosa dan penyerapan glukosa.

2. Reaksi yang terkait dengan aktivitas enzim MAP kinase - secara umum, mereka mengontrol aktivitas kromatin (efek insulin yang lambat dan sangat lambat).

Namun, pembagian seperti itu bersifat kondisional, karena ada enzim dalam sel yang sensitif terhadap aktivasi kedua jalur kaskade.

Reaksi yang terkait dengan aktivitas phosphatidylinositol-3-kinase

Setelah aktivasi, protein IRS dan sejumlah protein tambahan berkontribusi pada fiksasi enzim heterodimerik phosphoinositol-3-kinase yang mengandung p85 regulasi (namanya berasal dari protein MM 85 kDa) dan subunit p110 katalitik pada membran. Kinase ini memfosforilasi membran fosfatidil inositol fosfat pada posisi ke-3 menjadi fosfatidil inositol-3,4-difosfat (PIP₂) dan sebelum phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP₃). Dianggap sebagai pip₃ dapat bertindak sebagai jangkar membran untuk elemen lain di bawah aksi insulin.

Efek phosphatidylinositol-3-kinase pada phosphatidylinositol-4,5-diphosphate

Setelah pembentukan fosfolipid ini, protein kinase PDK1 (3-phosphoinositide dependent protein kinase-1) diaktifkan, yang bersama-sama dengan protein kinase DNA (DNA-PK, protein kinase tergantung-DNA-Inggris, DNA-PK), memfosforilasi dua kali protein kinase B AKT1, Bahasa Inggris RAC-alpha serine / threonine-protein kinase), yang melekat pada membran melalui PIP₃.

Fosforilasi mengaktifkan protein kinase B (AKT1), ia meninggalkan membran dan bergerak ke dalam sitoplasma dan inti sel, di mana ia memfosforilasi berbagai protein target (lebih dari 100 buah), yang memberikan respons seluler lebih lanjut:

Mekanisme fosfoinositol 3-kinase aksi insulin

khususnya, itu adalah aksi protein kinase B (AKT1) yang mengarah pada pergerakan transporter glukosa GluT-4 ke membran sel dan ke penyerapan glukosa oleh miosit dan adiposit.
juga, misalnya, protein aktif kinase B (AKT1) memfosforilasi dan mengaktifkan fosfodiesterase (PDE), yang menghidrolisis cAMP menjadi AMP, dengan hasil bahwa konsentrasi cAMP dalam sel target berkurang. Karena dengan partisipasi cAMP, protein kinase A diaktifkan, yang menstimulasi glikogen TAG-lipase dan fosforilase, sebagai hasil dari insulin dalam adiposit, lipolisis ditekan, dan di hati, glikogenolisis dihentikan.

Reaksi Aktivasi Fosfodiesterase

Contoh lain adalah aksi protein kinase B (AKT) pada glikogen sintase kinase. Fosforilasi kinase ini menonaktifkannya. Akibatnya, ia tidak dapat bekerja pada glikogen sintase, memfosforilasi dan menonaktifkannya. Dengan demikian, efek insulin mengarah pada retensi glikogen sintase dalam bentuk aktif dan sintesis glikogen.

Reaksi yang terkait dengan aktivasi jalur MAP kinase

Pada awal jalur ini, substrat reseptor insulin lain ikut berperan - protein Shc (Src (domain homologi 2 yang mengandung protein transformed 1)), yang berikatan dengan reseptor insulin teraktivasi (diautofosforilasi). Selanjutnya, Shc-protein berinteraksi dengan Grb-protein (protein terikat faktor pertumbuhan reseptor) dan memaksanya untuk bergabung dengan reseptor.

Juga di dalam membran protein Ras selalu hadir, yang dalam keadaan tenang terkait dengan PDB. Di dekat protein Ras ada protein "tambahan" - GEF (faktor penukaran GTF) dan SOS (anak berinti tujuh) dan protein GAP (faktor pengaktif GTPase).

Pembentukan kompleks protein Shc-Grb mengaktifkan kelompok GEF-SOS-GAP dan mengarah pada penggantian PDB dengan GTP dalam protein Ras, yang menyebabkan aktivasi (kompleks Ras-GTP) dan transmisi sinyal ke protein kinase Raf-1.

Ketika mengaktifkan protein kinase Raf-1, ia menempel pada membran plasma, memfosforilasi kinase tambahan pada residu tirosin, serin, dan treonin, dan juga berinteraksi secara bersamaan dengan reseptor insulin.

Selanjutnya, Raf-1 phosphorylates (diaktifkan) yang diaktifkan MAPK-K, protein kinase dari MAPK (protein kinase yang diaktifkan mitogen Inggris, juga disebut MEK, Inggris MAPK / ERK kinase), yang pada gilirannya memfosforilasi enzim MAPK (MAP kinase, atau ERK, kinase yang diatur sinyal ekstraseluler bahasa Inggris).

1. Setelah mengaktifkan MAP-kinase, langsung atau melalui kinase tambahan, memfosforilasi protein sitoplasma, mengubah aktivitasnya, misalnya:

aktivasi fosfolipase A2 mengarah ke penghapusan asam arakidonat dari fosfolipid, yang kemudian diubah menjadi eikosanoid,
aktivasi ribosomal kinase memicu penerjemahan protein,
aktivasi protein fosfatase menyebabkan defosforilasi banyak enzim.

2. Efek skala sangat besar adalah transfer sinyal insulin ke nukleus. MAP kinase secara independen memfosforilasi dan dengan demikian mengaktifkan sejumlah faktor transkripsi, memastikan pembacaan gen tertentu yang penting untuk pembelahan, diferensiasi, dan respons seluler lainnya.

Jalur yang bergantung pada MAP untuk efek insulin

Salah satu protein yang terkait dengan mekanisme ini adalah faktor transkripsi CREB (eng. CAMP response element-binding protein). Dalam keadaan tidak aktif, faktornya adalah defosforilasi dan tidak mempengaruhi transkripsi. Di bawah aksi pengaktifan sinyal, faktor tersebut mengikat sekuens CRE-DNA tertentu (elemen CAMP-respons), memperkuat atau memperlemah pembacaan informasi dari DNA dan implementasinya. Selain jalur MAP-kinase, faktor sensitif terhadap jalur pensinyalan yang terkait dengan protein kinase A dan kalsium-kalmodulin.

Kecepatan efek insulin

Efek biologis dari insulin dibagi dengan laju perkembangan:

Efek sangat cepat (detik)

Efek-efek ini terkait dengan perubahan transpor membran:

1. Aktivasi Na + / K + -ATPases, yang menyebabkan pelepasan ion Na + dan masuknya ion K + ke dalam sel, yang mengarah ke hiperpolarisasi membran sel sensitif insulin (kecuali hepatosit).

2. Aktivasi penukar Na + / H + pada membran sitoplasma dari banyak sel dan keluar dari sel ion H + dengan imbalan ion Na +. Efek ini penting dalam patogenesis hipertensi pada diabetes mellitus tipe 2.

3. Penghambatan membran Ca 2+ -ATPases menyebabkan keterlambatan ion Ca 2+ dalam sitosol sel.

4. Keluar pada membran miosit dan adiposit transporter glukosa GluT-4 dan peningkatan 20-50 kali volume transpor glukosa ke dalam sel.

Efek cepat (menit)

Efek cepat adalah perubahan dalam tingkat fosforilasi dan defosforilasi enzim metabolik dan protein pengatur. Hasilnya, aktivitas bertambah.

glikogen sintase (penyimpanan glikogen),
glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvat kinase (glikolisis),
piruvat dehidrogenase (mendapatkan asetil-SkoA),
HMG-Scoa reductase (sintesis kolesterol),
asetil-SCA-karboksilase (sintesis asam lemak),
glukosa-6-fosfat dehidrogenase (jalur pentosa fosfat),
phosphodiesterase (penghentian efek memobilisasi hormon adrenalin, glukagon, dll).

Efek lambat (menit hingga jam)

Efek lambat adalah perubahan laju transkripsi gen protein yang bertanggung jawab untuk metabolisme, pertumbuhan dan pembelahan sel, misalnya:

1. Induksi sintesis enzim

glukokinase dan piruvat kinase (glikolisis),
ATP-sitrat lyase, asetil-SCA-karboksilase, sintase asam lemak, sitosolat malat dehidrogenase (sintesis asam lemak),
glukosa-6-fosfat dehidrogenase (jalur pentosa fosfat),

2. Represi sintesis mRNA, misalnya, untuk PEP carboxykinase (glukoneogenesis).

3. Meningkatkan fosforilasi serum protein ribosom S6, yang mendukung proses penerjemahan.

Efek sangat lambat (jam sehari)

Efek yang sangat lambat mewujudkan mitogenesis dan reproduksi sel. Misalnya, efek ini termasuk

1. Peningkatan sintesis somatomedin di hati, tergantung pada hormon pertumbuhan.

2. Meningkatkan pertumbuhan sel dan proliferasi sinergisme dengan somatomedin.

3. Transisi sel dari fase G1 ke fase S dari siklus sel.

Patologi

Hipofungsi

Diabetes mellitus tergantung insulin dan tidak tergantung insulin. Untuk mendiagnosis patologi ini di klinik secara aktif gunakan tes stres dan penentuan konsentrasi insulin dan C-peptida.

Regulasi sekresi insulin pada normal dan diabetes mellitus tipe 2: peran incretin

Tentang artikel ini

Penulis: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO dari Kementerian Kesehatan Rusia, Moskow; Institusi Kesehatan Anggaran Negara “ZA. Bashlyaeva Children's Clinical Hospital”, Moscow DZ)

Untuk kutipan: Ametov A.S. Regulasi sekresi insulin pada normal dan diabetes mellitus tipe 2: peran incretins // BC. 2006. №26. Hal. 1867

Diabetes tipe 2 adalah penyakit heterogen yang berkembang sebagai akibat dari kombinasi faktor bawaan dan didapat. Menurut Profesor Ralph De Fronzo, patofisiologi diabetes mellitus tipe 2 mewakili kulminasi dari dua proses yang terjadi secara simultan: di satu sisi, resistensi insulin, di sisi lain, fungsi sel-b yang tidak memadai untuk mengatasi resistensi insulin dengan meningkatkan kadar insulin. Dalam hal ini, studi tentang fungsi sel-b dalam kondisi normal dan patologis berada di bawah pengawasan peneliti.

Biasanya, sel-b cepat beradaptasi dengan penurunan sensitivitas insulin pada tingkat hati atau jaringan perifer, meningkatkan sekresi insulin dan mencegah perkembangan hiperglikemia puasa. Pada diabetes mellitus tipe 2, hiperglikemia puasa berkembang dalam kasus-kasus fungsi sel-B yang tidak mencukupi dalam hal produksi dan sekresi insulin, yang diperlukan untuk mengatasi resistensi insulin. Tanpa keraguan, faktor-faktor ini terkait erat satu sama lain, meskipun tampaknya benar-benar jelas bahwa tanpa sekresi insulin yang terganggu, hiperglikemia tidak dapat berkembang, dan dengan demikian sel-sel dan fungsinya adalah "jantung" dari masalah ini.
Lebih dari 25 tahun yang lalu, secara meyakinkan ditunjukkan bahwa pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa atau dengan diabetes mellitus tipe 2, ada pelanggaran kinetika sekresi insulin dan penurunan respons insulin terhadap beban makanan.
Mempertimbangkan masalah sekresi insulin pada diabetes normal dan tipe 2, harus dicatat bahwa pada individu sehat terdapat sekresi insulin basal konstan, yang terjadi bahkan ketika tidak ada rangsangan eksogen untuk sekresi insulin. Dan bahkan dalam kasus-kasus ketika kadar glukosa plasma rendah setelah puasa semalam (4,4-5,5 mmol / l), sekresi insulin basal masih dipertahankan dalam tubuh manusia.
Diketahui bahwa pada periode postprandial, glukosa memasuki sirkulasi darah langsung dari karbohidrat yang diserap dengan makanan, dan kemudian didistribusikan - terutama ke otot rangka melalui beberapa peningkatan penyerapan glukosa yang dimediasi insulin (HGI). Dan karena fakta bahwa pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 memiliki kemampuan terbatas untuk meningkatkan HGI dengan cepat, glikemia postprandial akan meningkat secara signifikan.
Perlu ditekankan bahwa hiperglikemia postprandial dapat berkembang dan ada selama beberapa tahun sebelum perkembangan dan penampilan hiperglikemia puasa dan sebelum manifestasi klinis diabetes mellitus.
Organisasi cadangan glukosa terutama disebabkan oleh jaringan otot, sebagian karena fakta bahwa jaringan ini mampu menyerap glukosa dengan cepat dan dalam jumlah besar, mencegah perkembangan hiperglikemia postprandial dalam kondisi fisiologis. Selain itu, fluktuasi kadar glukosa postprandial merupakan komponen penting dari total hiperglikemia harian.
Sekarang secara meyakinkan ditunjukkan bahwa sel-b bertanggung jawab serius untuk menjaga kadar glukosa dalam kisaran yang cukup sempit dalam tubuh manusia. Menurut P.D. Home (2000), kadar glukosa pada orang muda dan setengah baya yang normal benar-benar stabil semalam dan 4,3 mmol / l sebelum sarapan. Setelah sarapan, konsentrasi glukosa naik, mencapai 7,0 mmol / l selama 30 menit, kemudian menurun, mencapai 5,5 mmol / l untuk waktu yang hampir bersamaan.
Perlu dicatat bahwa pada pasien dengan diabetes tipe 2, peningkatan sekresi insulin dalam menanggapi asupan makanan melambat dan melemah. Pada beberapa pasien, respon insulin terhadap asupan makanan sama sekali tidak ada.
Tempat khusus dalam penelitian ditempati oleh informasi mengenai sekresi bifasik insulin dalam kondisi normal dan patologis.
Sekarang diketahui bahwa sekresi insulin terjadi secara biphasic, ditandai dengan adanya puncak yang tajam, yang berlangsung rata-rata selama 10 menit (fase pertama), diikuti oleh peningkatan sekresi insulin secara bertahap (fase kedua).
Ada pandangan bahwa dua fase ini sebenarnya mewakili dua kelompok insulin di pulau yang berbeda. Kelompok pertama, atau kelompok tanggapan langsung, secara kuantitatif sekitar 5-10% dari konten intra insular insula. Kita berbicara tentang butiran insulin yang sedekat mungkin dengan membran sel-b, dan diyakini bahwa kumpulan yang disekresikan cepat ini memberikan fase pertama, sekresi insulin.
Kelompok kedua, baik kelompok insulin siap pakai, atau kelompok cadangan, yang membutuhkan mobilisasi butiran yang mengandung adenosin triphosphate yang bergantung pada insulin, secara bertahap pindah ke kelompok pertama, diikuti oleh eksositosis, sebenarnya mewakili 90-95% cadangan insulin yang terkandung dalam sel b satuan waktu ini.
Tidak ada keraguan bahwa kedua fase dalam sekresi insulin penting dalam mempertahankan homeostasis glukosa normal. Namun, saat ini, lebih banyak perhatian diberikan pada fase pertama sekresi insulin. Diasumsikan bahwa ini adalah penentu utama dalam pelepasan insulin "awal" selama 30 menit pertama setelah konsumsi makanan atau glukosa.
Sangat menarik untuk dicatat bahwa respon sekretori insulin dari sel-sel p pankreas terhadap stimulasi glukosa adalah perkembangan fase pertama, yang muncul segera setelah pemberian glukosa intravena. Ini diikuti oleh penurunan sekresi insulin ke nilai terendah dan kemudian pengembangan fase kedua dari respons yang berkepanjangan. Fase pertama sekresi insulin berkembang karena aktivasi saluran (pemicu) yang bergantung pada KATF, yang meningkatkan konsentrasi kalsium dan, seperti yang diharapkan, melepaskan butiran-butiran dari kumpulan “siap-untuk-lepas”. Dari sini dapat disimpulkan bahwa fase kedua memerlukan persiapan butiran untuk pengosongan, mungkin melibatkan translokasi dan kemampuan untuk diisi sebelum eksositosis. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk pengembangan fase kedua sekresi insulin meliputi jalur saluran yang bergantung pada KATP karena kebutuhan untuk meningkatkan konsentrasi kalsium dan sinyal tambahan secara independen dari saluran yang tergantung pada KATF. Mekanisme yang mendasari sinyal tambahan seperti itu masih belum diketahui. Hipotesis modern menunjukkan peningkatan dalam rantai panjang asetosol sitosol rantai panjang, malat - piruvat, "ekspor" glutamat dari mitokondria, dan peningkatan rasio ATP / ADP.
Pada manusia, setiap sel-b mengandung sekitar 10.000 butiran insulin, yang hanya 100 yang siap untuk dikeluarkan.
Jelas bahwa stimulasi pelepasan dengan bantuan bahkan satu stimulator sekresi, seperti glukosa, terjadi sesuai dengan interaksi terkoordinasi ketat dari banyak faktor sehubungan dengan pergerakan granula: perlekatan pada membran plasma, persiapan pelepasan (pengisian) dan eksositosis. Jumlah total butiran yang mengandung insulin dalam sel-b secara signifikan melebihi jumlah yang dibutuhkan untuk mengontrol glikemia yang terkait dengan makanan tunggal. Merupakan karakteristik bahwa hanya sebagian kecil dari butiran dan, dengan demikian, kandungan insulin total dalam granula, disekresikan sebagai respons terhadap stimulasi glukosa [Proks P. et al., 1996].
Telah diketahui bahwa ada rangsangan sekresi insulin non-glukosa, seperti asam amino, asam lemak bebas dan hormon. Regulasi saraf juga memainkan peran penting dalam merangsang sekresi insulin.
Perlu juga dicatat bahwa banyak hormon memengaruhi sel-b, baik dengan menstimulasi, atau menekan, atau memodulasi respons insulin terhadap glukosa.
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak minat ilmiah dan praktis adalah studi tentang peran hormon saluran pencernaan dalam regulasi sekresi insulin, dan karenanya dalam regulasi homeostasis glukosa dalam tubuh manusia.
Dalam hal ini, harus ditekankan bahwa dalam literatur ada bukti peran penting hormon saluran pencernaan, seperti peptida seperti glukagon-1 (GLP-1) dan polipeptida yang tergantung-glukosa-insulinotropik atau peptida penghambat lambung (HIP). Hormon-hormon ini disebut increkin, dan aksinya, yang menyebabkan peningkatan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa oleh sel-sel p pankreas, disebut "efek incretin". Ngomong-ngomong, "efek incretin" pertama kali dijelaskan pada tahun 1960 dan dikaitkan dengan hormon peptida yang disekresikan oleh sel-sel K- dan L-usus dalam menanggapi asupan makanan.
Yang paling populer dan paling banyak dipelajari saat ini adalah GLP - 1.
GLP-1 adalah produk pasca-translasi dari gen proglucagon, anggota superfamili glukagon, yang meliputi hormon peptida seperti glukagon, peptida seperti glukagon, peptida 2 seperti glukagon, peptida inhibitor lambung dan exendin-4. Artikel kami akan fokus pada GPP - 1.
GLP - 1 diproduksi oleh sel - sel L entero - endokrin dari usus kecil, dan pengaturan sekresi dari sel - sel endokrin pada saluran pencernaan dilakukan dengan menggunakan beberapa sinyal intraseluler, termasuk protein kinase A, protein kinase C dan kalsium. Sejumlah penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa sekresi GLP-1 dikendalikan oleh nutrisi, serta faktor-faktor saraf dan endokrin. Perlu dicatat bahwa kadar basal plasma GLP - 1 pada manusia berada pada kisaran 5 hingga 10 pM, dan meningkat setelah makan hingga 50 pMol.
Dalam studi Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), itu menunjukkan bahwa GLP-1 disekresikan dalam menanggapi asupan makanan campuran dan nutrisi tertentu seperti glukosa, asam lemak dan serat makanan. Dengan demikian, glukosa oral pada manusia menghasilkan peningkatan bifasik GLP - 1 dalam plasma, sedangkan infus glukosa intravena memiliki efek minimal [Hermann C., 1995]. Karena kenyataan bahwa sebagian besar sel-L yang memproduksi GLP-1 terletak di bagian distal usus kecil, peningkatan cepat kadar GLP-1 dalam plasma, yang diamati setelah makan, mungkin disebabkan oleh efek stimulasi tidak langsung. Dalam hubungan ini, Roberge J.N. (1993) sebuah asumsi dibuat tentang keberadaan loop proksimal-distal, yang mentransmisikan sinyal stimulasi nutrisi dari saluran usus proksimal melalui efek saraf dan endokrin ke sel-L distal.
Ketika menganalisis karya eksperimental, disarankan bahwa ISU dan asetilkolin bisa menjadi kandidat untuk pemancar tersebut. Namun, pada manusia, HIP tidak merangsang sekresi GLP - 1, yang secara meyakinkan ditunjukkan dalam studi oleh Nauck M.A. (1993). Literatur juga membahas peran peptida penghasil gastrin [Hermann - Rinke C., 2000] dan n. vagus, yang memainkan peran penting dalam menyediakan pelepasan GLP - 1 yang cepat dari sel - L distal dalam menanggapi asupan nutrisi [Rocca A.S., 1999].
Dengan demikian, sekresi bifasik GLP-1 dapat terjadi karena integrasi faktor hormonal dan saraf yang merangsang pelepasan GLP-1 dini (10–15 menit), dan kontak nutrisi langsung dengan sel-L merangsang fase kedua (30–60 menit) Sekresi GLP - 1 [Kieffer TY, 1999].
Meskipun masalah ini kurang dipelajari, perlu juga dicatat bahwa insulin dan somatostatin - 28 [Hansen L., 2000], serta neuropeptida galanin [Hermann - Rinke C., 2000], ditekan oleh sekresi GLP - 1.
Waktu paruh dari sirkulasi, GLP aktif biologis - 1 adalah kurang dari 2 menit. Waktu paruh plasma yang singkat dalam plasma adalah karena aktivitas protease dari enzim dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). DPP - IV secara luas diekspresikan di banyak jaringan dan organ, termasuk pankreas, sistem saraf pusat, jaringan pembuluh darah endotelium usus kecil, yang berdekatan dengan tempat sekresi GLP - 1.
Perlu dicatat bahwa jalur utama untuk pembersihan GLP - 1 dilakukan melalui ginjal menggunakan mekanisme yang mencakup filtrasi glomerulus dan metabolisme tubular [Dearcor C.F., 1996]. Dalam hal ini, yang menarik adalah data bahwa pada pasien setelah nephrectomy bilateral atau pada pasien dengan uremia, tingkat imunoreaktif GLP - 1 dalam plasma meningkat.
Efek biologis ganda GLP - 1 dimanifestasikan pada berbagai tingkatan (Tabel 1).
Ditemukan bahwa aksi GLP - 1 tidak terbatas hanya pada peningkatan eksositosis granula sekretori yang mengandung insulin dari sel-b, tetapi, sebagai berikut dari data yang disajikan dalam tabel 1, GLP-1 juga memengaruhi sel-sel pankreas α, menekan sekresi glukagon., yang, pada gilirannya, membatasi peningkatan glukosa postprandial.
GLP - 1 meningkatkan regenerasi sel pulau dengan mempengaruhi faktor transkripsi seperti PDX - 1. Efek pertumbuhan GLP-1 ini dapat memainkan peran dalam adaptasi pulau-pulau dengan meningkatnya kebutuhan sel-b, misalnya, dalam kondisi resistensi insulin, dengan latar belakang obesitas. GLP-1 memiliki efek pankreas ekstra, termasuk distribusi glukosa yang tidak tergantung insulin dan peningkatan sensitivitas insulin [M.A. Nauck et al., 1997].
Yang menarik adalah data bahwa efek GLP-1 dimanifestasikan oleh amplifikasi yang kuat, seperti ledakan (flash) sekresi insulin. Namun, pemberian GLP-1 tidak mempengaruhi frekuensi dan amplitudo sekresi insulin berdenyut [Porksen W., 1998].
Selain itu, ada bukti bahwa GLP-1 bertindak sebagai zat yang meningkatkan sensitivitas sel-b terhadap glukosa. Jadi, GLP-1 dapat mempromosikan pembentukan ATP di mitokondria. Bagaimanapun, fakta bahwa obat sulfonilurea yang berikatan dengan ATP - saluran kalium sensitif dan menutupnya, sehingga menyebabkan depolarisasi membran dan masuknya ion kalsium ke dalam sel, dapat mematikan ketergantungan glukosa, adalah penting secara klinis. Dengan demikian, pemberian GLP-1 ke pankreas tikus yang terisolasi dalam larutan perfusi dengan konsentrasi glukosa rendah, yang biasanya tidak mempengaruhi sekresi insulin, menyebabkan stimulasi yang signifikan dari sekresi insulin dalam kasus di mana persiapan sulfonylurea sebelumnya disuntikkan ke kelenjar. Telah ditunjukkan bahwa cAMP, yang terbentuk sebagai akibat dari aktivasi reseptor GLP-1, juga dapat secara langsung mempengaruhi proses eksositosis, dan, menurut para peneliti, proses ini berjumlah 70% dari total respons insulin sekretori. Konsekuensi penting secara klinis dari ketergantungan efek GLP - 1 pada konsentrasi glukosa dalam darah yang sesuai dengan glikemia puasa normal atau di atas normal, tentu saja, bahwa GLP - 1 tidak dapat menyebabkan perkembangan hipoglikemia berat (kecuali, mungkin, kasus penggunaan simultan dengan sulfonylureas).
Baru-baru ini, GLP-1 telah terbukti menghambat apoptosis sel-b. Karena kenyataan bahwa jumlah normal sel-b didukung oleh keseimbangan proses apoptosis dan proliferasi, data ini sangat menarik dan membuka kemungkinan bahwa GLP-1 mungkin efektif dalam kondisi patologis yang terkait dengan peningkatan apoptosis sel-b. Semua ini menunjukkan bahwa GLP-1 mungkin dapat merangsang pembentukan sel-b (neogenesis) baru pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan jumlah sel berfungsi yang tidak mencukupi (meskipun belum jelas bagaimana proses ini diekspresikan pada manusia).
Yang menarik adalah data yang berkaitan dengan studi sekresi HIP dan GLP - 1 pada diabetes tipe 2.
Sebagai contoh, dalam studi Toft - Nielsen, ditemukan bahwa kadar HIP puasa pada pasien dengan diabetes tipe 2 mendekati nilai normal. Pada saat yang sama, para penulis ini, mempelajari sekresi GLP - 1 pada pasien dengan diabetes tipe 2, mengungkapkan gangguan signifikan dari etogormon ini pada penyakit ini.
Ketika membandingkan sekresi insulin dalam menanggapi beban glukosa oral dan intravena di bawah kondisi konsentrasi glukosa yang sama, ternyata kelebihan sekresi insulin untuk pemberian oral pada individu sehat secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan diabetes mellitus tipe 2 [Nauck, 1986].
Berbicara tentang pelanggaran efek incretin pada diabetes mellitus tipe 2, penting untuk menekankan bahwa dengan penyakit ini, sekresi GLP-1 berkurang sebesar 20-30%, dengan tetap mempertahankan aksi stimulasi insulin secara umum. Pada saat yang sama, harus ditekankan bahwa sekresi HIP pada diabetes mellitus tidak berubah, tetapi penurunan efek stimulasi pada sel-sel b pankreas telah ditetapkan.
Penyebab gangguan ini tidak secara pasti ditetapkan, meskipun sebagian besar peneliti menyimpulkan bahwa pelanggaran sekresi GLP-1 jelas merupakan konsekuensi dari diabetes tipe 2.
Sebagai kesimpulan, harus dikatakan bahwa dalam dekade terakhir, berkat penelitian fundamental dan klinis, tren baru dan menjanjikan dalam pengobatan diabetes mellitus tipe 2, berdasarkan penggunaan efek incretin, telah berkembang. Dengan demikian, sifat-sifat dan potensi terapi GLP-1 telah dipelajari, dan saat ini tidak ada keraguan tentang kemanjuran terapeutiknya. Yang secara mendasar penting dalam hal ini adalah stimulasi yang bergantung pada glukosa dari sekresi insulin dan penghambatan sekresi glukagon. Pada saat yang sama, kemungkinan penghambatan apoptosis sel-sel p pankreas dan peningkatan regenerasinya memberikan beberapa harapan bahwa dengan diabetes tipe 2, akan mungkin untuk menghentikan penurunan progresif dalam massa sel-b yang berfungsi dengan perkembangan defisit sekresi insulin.
Hasil penelitian klinis selama bertahun-tahun yang dilakukan bersama oleh perusahaan Eli Lilly dan Amilin Pharmaceuticals adalah pengembangan Exenatide, analog fungsional eksogen GLP-1 dan perwakilan pertama dari kelas mretetik incretin. Exenatide diindikasikan untuk diabetes mellitus tipe 2 sebagai tambahan metformin, turunan sulfonylurea, atau kombinasi dari metformin dan turunan sulfonylurea untuk meningkatkan kontrol glikemik. Keuntungan Exenatide yang tidak dapat dipungkiri, yang memungkinkan penggunaan klinisnya (berbeda dengan GLP-1), adalah paruh waktu 2,4 jam (1-2 menit untuk GLP-1). Urutan asam amino exenatide sebagian sesuai dengan urutan GLP-1 manusia, sebagai akibatnya mengikat dan mengaktifkan reseptor GLP-1 pada manusia, yang mengarah pada peningkatan sintesis tergantung-glukosa dan sekresi insulin dari sel-sel p pankreas dengan AMP siklik dan / atau jalur pensinyalan intraseluler lainnya. Pada saat yang sama Exenatide menstimulasi pelepasan insulin dari sel-b dengan adanya peningkatan konsentrasi glukosa, yang secara minimal memengaruhi pelepasan insulin selama glikemia normal, yang mengarah pada risiko rendah hipoglikemia. Normalisasi metabolisme karbohidrat dalam pengangkatan exenatide dicapai tidak hanya karena stimulasi bergantung pada glukosa dari sintesis insulin, tetapi juga melalui penerapan efek penting seperti penekanan kadar glukagon yang tidak cukup meningkat, nafsu makan berkurang, penghambatan evakuasi isi lambung dan peningkatan massa sel b karena stimulasi proliferasi dan neogenesis, di satu sisi, dan penghambatan apoptosis, di sisi lain. Semua hal di atas memberi kita kepercayaan diri bahwa meniru incretin akan menemukan tempatnya yang tepat dalam serangkaian obat yang digunakan untuk mengobati diabetes.

Pada September 2006, Alexander Sergeevich Ametov, seorang ahli endokrin terkenal, adalah seorang doktor.