Endokrinologi

• Diagnostik

1) obat yang meningkatkan sekresi insulin. Mereka merangsang sintesis dan sekresi insulin oleh sel-b pankreas.

Obat-obatan tersebut termasuk sulfonilurea dan non-sulfonilurea (glinida);

2) obat yang mengurangi resistensi jaringan terhadap insulin. Mereka mengurangi pembentukan glukosa di hati, serta meningkatkan pemanfaatan glukosa oleh jaringan. Kelompok ini termasuk biguanides dan thiazolinedions;

3) obat yang menghambat penyerapan karbohidrat di saluran pencernaan. Kelompok ini termasuk inhibitor α-glukosidase.

Sediaan sulfanyl urea, termasuk glikblamlamida, gliklazid, glimeperid, glipizid, glikvidon. Persiapan kelompok ini bekerja pada sel-sel p pankreas.

Indikasi untuk penggunaan obat ini: diabetes mellitus tipe II yang baru didiagnosis dalam kombinasi dengan tanda-tanda sekresi insulin endogen yang tidak mencukupi; adanya hiperglikemia postprandial; tua dan tua; intoleransi terhadap tablet penurun gula lainnya.

Biguanides. Dari kelompok obat ini, metformin paling banyak digunakan. Metformin mengurangi intensitas glukoneogenesis di hati, yang menyebabkan penurunan pembentukan glukosa.

Thiazolidinediones, atau sensitizer. Ini adalah kelompok baru obat penurun gula preformed. Obat-obat ini menghilangkan resistensi jaringan terhadap insulin, yang merupakan penyebab utama diabetes tipe II.

Selain itu, sensitizer memiliki efek hipolipidemik.

Dua obat dari kelompok ini paling banyak digunakan: rosiglitazone dan pioglitazone.

Indikasi untuk meresepkan kelompok obat ini: diabetes mellitus tipe II yang baru didiagnosis dengan tanda-tanda resistensi jaringan terhadap insulin, jika terapi diet tidak efektif; kurangnya efek dari mengambil obat sulfonylurea dan biguanide; intoleransi terhadap tablet penurun gula lainnya.

23. Etiologi dan patogenesis ketoasidosis

Dalam kebanyakan kasus, keadaan ketoasidosis berkembang sebagai akibat dari perubahan dalam rejimen pengobatan dalam bentuk pass lama atau penghentian obat yang tidak sah.

Tempat kedua di antara penyebab ketoasidosis adalah penyakit radang akut, eksaserbasi penyakit kronis dan infeksi.

Perkembangan ketoasidosis dimungkinkan selama kehamilan, ketika ada peningkatan kebutuhan akan insulin dan munculnya resistensi jaringan relatif terhadapnya. Ketoasidosis terjadi dalam kondisi stres seperti syok, sepsis, trauma, pembedahan.

Peran utama dalam patogenesis ketoasidosis adalah defisiensi insulin yang tajam. Akibatnya, terjadi penurunan penyerapan glukosa ke dalam sel, dan, sebagai hasilnya, keadaan hiperglikemia berkembang. Dalam kasus pelanggaran pemanfaatan glukosa oleh sel-sel di jaringan, kelaparan energi berkembang.

Ini menyebabkan peningkatan pelepasan ke dalam aliran darah dari hormon-hormon seperti glukagon, kortisol, adrenalin, ACTH dan GH. Hormon-hormon ini memiliki efek yang berlawanan dengan insulin, yaitu, mereka menyebabkan peningkatan glukoneogenesis, glikogenolisis, proteolisis dan lipolisis. Sebagai hasil dari stimulasi glukoneogenesis, sintesis glukosa di hati ditingkatkan, yang memasuki aliran darah, meningkatkan hiperglikemia yang ada. Hiperglikemia menyebabkan peningkatan osmolaritas plasma, sehingga cairan dari sel masuk ke aliran darah. Akibatnya, dehidrasi sel berkembang, jumlah elektrolit dalam sel menurun tajam, pertama-tama jumlah kalium berkurang.

PIJAT MEDIS DALAM KERUSAKAN TRAUMATIK
Saat ini, terapi pijat adalah metode terapi efektif yang digunakan untuk menormalkan fungsi tubuh dengan berbagai cedera traumatis. Ini banyak digunakan ketika co.

Pendarahan Kebidanan
Penyebab utama perdarahan pada trimester pertama kehamilan: Keguguran spontan 1. Pendarahan terkait dengan lepuh 2. Kehamilan serviks 3. Patol.

Kata penutup
Saya harap buku saya memungkinkan Anda mempelajari sesuatu yang baru tentang penyakit ini dan metode perawatannya di rumah. Anda bertemu dengan tanda-tanda utama penyakit, faktor risiko,.

Stimulan sekresi insulin

Jika dosis metformin menjadi setinggi mungkin, dokter akan berpikir tentang menghubungkan ke pengobatan obat lain dari kelompok stimulan sekresi insulin. Pada tahap ini, perawatannya rumit. Persiapan kelompok ini memaksa pankreas untuk mengeluarkan insulin tambahan, dan oleh karena itu, jika pasien minum pil dan lupa makan, jumlah insulin dalam darah akan melebihi kebutuhan untuk itu, kadar glukosa akan mulai berkurang lebih dari yang seharusnya, dan hipoglikemia akan berkembang. Menanggapi penurunan ini, hati akan melepaskan glukosa tambahan ke dalam darah, lebih dari yang diperlukan, hanya agar tetap berjalan pada tingkat yang stabil. Akibatnya, episode hiperglikemia akan terjadi dalam beberapa jam (jika pada malam hari, gula tinggi di pagi hari dengan perut kosong tidak bisa dihindari). Reaksi alami pasien terhadap gula pagi yang tinggi adalah dengan meningkatkan dosis stimulan yang diminum di pagi hari, yang lagi-lagi akan menyebabkan hipoglikemia - ayunan ini akan semakin berayun, yang mengarah pada perkembangan komplikasi yang cepat.

Oleh karena itu, dalam pengobatan stimulan (ini juga berlaku untuk terapi insulin) perlu untuk mengamati sejumlah kondisi penting.

1. Untuk mulai minum dan mengubah dosis harus di bawah pengawasan dokter.
2. Penting untuk secara ketat mengikuti aturan penerimaan yang diatur dalam instruksi untuk obat.

1. Anda tidak dapat melewatkan satu kali makan, dan Anda perlu menghitung jumlah karbohidrat yang diterima dari makanan (saat minum pil - kira-kira, dan untuk perawatan insulin - ketat sesuai dengan unit karbohidrat (roti)).

1. Sangatlah penting untuk mengontrol kadar gula secara hati-hati dengan glukometer individual, menganalisis hasil yang diperoleh.
2. Anda harus selalu membawa karbohidrat yang mudah dicerna ("ringan") - beberapa permen, gula, sekantung jus manis atau coca-cola manis (tidak diringankan) (kami membicarakan hal ini secara rinci dalam bab tentang hipoglikemia).
   

   Persiapan Sulfonil Urea

   Kelompok stimulan jauh lebih besar daripada obat yang meningkatkan sensitivitas reseptor insulin. Termasuk dalam daftar obat konsesi dan turunan sulfonylurea yang paling umum digunakan (lihat tabel N ° 60).

tanpa izin

nama

Durasi aksi, h

Sebelum makan dalam 30-40 menit, setidaknya 15 menit

Sebelum makan dalam 30-40 menit, setidaknya 15 menit

rilis yang dimodifikasi

Terlepas dari makanan

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Segera sebelum makan

Sebelum atau selama makan

Sebelum atau selama makan

Awalnya, sulfonamid dikembangkan sebagai agen antibakteri, seperti Biseptol dan Sulfadimine, yang sudah dikenal luas hingga saat ini. Dalam proses mempelajari cara-cara kelompok ini, kemampuan beberapa dari mereka untuk menginduksi hipoglikemia dicatat, yang menjadi dasar untuk menciptakan kelas obat baru. Obat-obatan pertama dari kelompok ini tidak lagi digunakan sekarang, karena mereka lebih rendah daripada yang modern dalam hal keselamatan dan aktivitas - "keturunan" mereka jauh lebih efektif, dan mereka diproduksi dalam bentuk yang lebih nyaman untuk digunakan.

Menurut mekanisme kerja, turunan sulfonylurea merangsang produksi insulin: mereka memaksa pankreas untuk mensintesis dan melepaskan jumlah tambahan ke dalam darah. Karena mereka tidak memiliki efek pada proses dimana kelenjar menurunkan produksi insulin, proses-proses ini berlanjut, dan fungsi pankreas sendiri, yang tidak terstimulasi, terus menurun lebih jauh. Seiring waktu, ini mengarah pada kebutuhan untuk meningkatkan efek dorongan padanya. Ini dapat dilakukan hanya dengan meningkatkan dosis stimulan. Dengan demikian, perlu dipahami bahwa kebutuhan untuk menaikkan dosis obat-obatan ini adalah konsekuensi dari tidak membiasakan diri dengan mereka dan timbulnya ketergantungan, tetapi dari diabetes yang berkelanjutan.

Salah satu sifat sulfonamid adalah memperlambat penyerapannya setelah makan, jadi ada satu aturan untuk semuanya: minum sebelum atau selama makan, tetapi tidak setelahnya. Pengecualiannya adalah Diabeton MV, zat aktif yang tertutup dalam matriks khusus, yang memastikan daya serap yang baik, terlepas dari makanannya.

Clays: persiapan pilihan bebas

Selain persiapan sulfonimourea, itu merangsang pelepasan insulin dan kelompok kecil yang terdiri dari dua cara: ini adalah glinide - repaglinide (NovoNorm) dan nateglinide (Starlix). Mereka dibedakan oleh efek hipoglikemik yang luar biasa cepat, sehingga obat ini dapat dikonsumsi segera sebelum makan. Setelah makan, Anda tidak boleh meminumnya, karena tingkat penyerapan dalam usus melambat secara signifikan. Mereka “bekerja” untuk waktu yang singkat, jadi tidak ada gunanya meminum tablet sebelumnya. Properti ini mengurangi risiko hipoglikemia.

Terima tanah liat hanya sebelum makan utama - sarapan, makan siang dan makan malam. Jika salah satu makanan dilewati, pil juga menjadi tidak perlu, ini memungkinkan orang yang menderita diabetes merasa lebih bebas dan makan ketika dia mau, dan bukan ketika obat membutuhkannya. Kontraindikasi penggunaan obat ini sama dengan pil penurun gula tipe 1 lainnya, kehamilan dan menyusui, ketoasidosis, gagal hati dan ginjal. Kelemahan yang signifikan dari kedua obat adalah biaya yang cukup besar, dan, sayangnya, mereka tidak termasuk dalam daftar obat preferensial.

Gangguan hormonal

Pos

• Seorang spesialis akan membantu Anda (15)
• Masalah Kesehatan (13)
• Rambut rontok (3)
• Hipertensi. (1)
• Hormon (33)
• Diagnosis penyakit endokrin (40)
• Kelenjar sekresi internal (8)
• Infertilitas wanita (1)
• Pengobatan (33)
• Kelebihan berat badan (23)
• Infertilitas Pria (15)
• Berita Kedokteran (4)
• Patologi kelenjar tiroid (50)
• Diabetes Mellitus (44)
• Jerawat (3)
• Patologi endokrin (18)

Regulasi sekresi insulin

Sifat dan mekanisme regulasi sekresi insulin dan saat ini menjadi subjek penelitian. Karena fakta bahwa fungsi insulin dikaitkan dengan akumulasi energi, stimulasi sistem saraf simpatik (impuls dilakukan melalui seratnya, menyebabkan peningkatan metabolisme) menghambat sekresi insulin, dan stimulasi sistem saraf parasimpatis (dengan efek sebaliknya) merangsang sekresi insulin. Ritme harian sekresi insulin dikaitkan dengan ini.

Terapi obat untuk diabetes tipe 2

Terapi obat untuk pasien dengan diabetes mellitus (DM) tipe 2 meliputi:

• a) penggunaan berbagai obat yang mempengaruhi penurunan penyerapan karbohidrat dalam saluran pencernaan (acarbose, dll.);
• b) biguanides (metformin);
• c) insulin glitazones atau sensitizer (pioglitazone);
• g) penggunaan obat, secretagogues insulin: generasi Sulfonylureas II: glyburide, glipizide, gliklazid, glikuidon dan sulfonilurea obat III generasi (glimepiride), serta obat-obatan, turunan asam amino, - repaglinida dan nateglinida yang regulator hiperglikemia postprandial atau stimulator sekresi insulin kerja pendek.

Dalam kasus di mana tidak mungkin untuk mencapai kompensasi diabetes dengan obat hipoglikemik oral (pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan cacat yang jelas dalam sel-sel p pulau pankreas), penggunaan terapi kombinasi direkomendasikan (terapi hipoglikemik oral + insulinlotherapy, lebih sering dengan obat dengan durasi rata-rata). tindakan di malam hari atau 2 kali sehari).

Obat sulfonilurea adalah kelompok obat utama yang digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2. Obat-obat ini milik insulin secretagens, dan efek hipoglikemik utamanya dikaitkan dengan stimulasi pembentukan dan pelepasan insulin dari pulau pankreas. Dalam beberapa tahun terakhir, mekanisme aksi persiapan sulfo-nilurea pada stimulasi sekresi insulin oleh sel β pankreas telah sepenuhnya diuraikan. Obat-obat ini berikatan dengan reseptor yang sesuai terlokalisasi pada membran (3-sel, mengubah aktivitas K-ATPase, berkontribusi pada penutupan saluran kalium (saluran tergantung-Cdt) dan meningkatkan rasio level ATP / ADP dalam sitoplasma, yang mengarah pada depolarisasi membran. gilirannya mempromosikan penemuan saluran Ca ^ + yang bergantung pada tegangan, peningkatan kadar kalsium sitosol dan stimulasi Ca ^ + - bergantung pada eksositosis granula sekretorik, sebagai akibatnya isi granula sekretori dilepaskan dalam tahap antar cairan dan darah penuh-waktu. Tahap terakhir dari sekresi insulin di bawah kendali kalsium / protein kinase yang bergantung pada kalsium / kalmodulin I. Dengan demikian, target aksi obat sulfonilurea adalah saluran kalium peka-ATP, yang terdiri dari reseptor sulfonilurea [protein dengan 140 kDa berat molekul (SUR). )] dan protein spesifik - (KIR6.2).

Namun, semua persiapan sulfonilurea generasi ke-2 memiliki kelemahan tertentu dengan tingkat yang lebih besar atau lebih kecil, yang tidak memungkinkan dalam semua kasus untuk mencapai kompensasi diabetes yang stabil dan normalisasi metabolisme karbohidrat baik untuk waktu yang lama dan satu hari. Yang terakhir ini disebabkan oleh fakta bahwa puncak aksi dari setiap obat sulfonylurea dan peningkatan hiperglikemia pasca-penyerapan tidak bersamaan waktunya. Hal ini menyebabkan, di satu sisi, terjadi penurunan kadar glukosa dalam darah yang tidak cukup untuk waktu yang lama, dan di sisi lain, ke perkembangan hipoglikemia dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda dalam beberapa jam setelah asupan makanan, terutama dalam hal jumlah yang tidak mencukupi atau melewatkan makan. Episode hipoglikemia lebih sering terjadi pada pasien usia lanjut sebagai akibat dari pelanggaran rejimen obat hipoglikemik akibat gangguan memori. Sebagai contoh, ketika mengambil glik benblamida 2-3 kali, pasien sering lupa apakah mereka minum obat di pagi hari. Untuk mengimbangi kemungkinan kurangnya minum obat sebelum sarapan, pasien mengambil dosis ganda sebelum makan malam, yang mengarah pada pengembangan hipoglikemia pada malam hari.

Mempelajari mekanisme molekuler dari aksi obat sulfonilurea memungkinkan kami untuk mendapatkan data yang menjelaskan proses interaksi berbagai stimulan sekresi insulin dan menunjukkan bahwa insulin secretagens, meskipun memiliki efek akhir yang identik, dimanifestasikan dalam peningkatan sekresi dan pelepasan insulin dari (3-sel, melakukan tindakan ini melalui keterlibatan dalam proses yang sesuai dari protein yang berbeda dan molekul pensinyalan.

Saluran kalium ATP-sensitif adalah struktur utama yang berinteraksi dengan berbagai insulin secretagens. Saluran kalium ATP-sensitif adalah kompleks yang mencakup protein reseptor sulfonilurea 1 dengan berat molekul 140.000 (SUR1) dan protein tertentu - yang disebut pembersih saluran kalium internal atau subunit KIR6.2 yang meluruskan. Gen yang mengkode reseptor SUR1 terlokalisasi pada kromosom 1 lpl 5.1 dan milik keluarga protein kaset pengikat ATP (protein ABC), yang memiliki 17 domain transmembran (TMD), di mana terdapat dua daerah pengikatan nukleotida - NBF-1 dan NBF-2, khusus pengompleksan dengan Mg ^ + ADP / ATP. Saluran sensitif ATP seperti dua protein, SUR1 dan KIR6.2, yang berekspresi bersama. Lokus KIR6.2 terletak di dalam gen SUR1, mis. pada 11 p 15.1 kromosom yang sama.

Dengan demikian, saluran kalium ATP-sensitif adalah "dirakit-dibangun" dari dua subunit yang berbeda: reseptor sulfonylurea, yang termasuk keluarga kaset pengikat ATP, dan subunit saluran kalium (CSBhs), membentuk pori-pori dan subunit pengatur. Tiga isoform dari reseptor sulfonylurea telah dikloning: SUR1 - reseptor afinitas tinggi dan SUR2, SUR2B - reseptor afinitas rendah. Secara struktural, saluran kalium dalam jaringan yang berbeda tidak identik dalam subunit penyusunnya. Jadi, dalam sel-p dari pulau pankreas dan neuron yang peka terhadap glukosa hipotalamus, mereka terdiri dari SUR1 / KIR6.2; di otot jantung, dari SUR2A / KIR6.2 dan di sel otot polos vaskular, dari SUR2B / KIR6.1 (atau KIR6.2). Telah ditunjukkan bahwa kemampuan berbagai obat (glibenclamide, glipizide, tolbutamide, dan meglitinide) untuk menghambat saluran kalium (SUR1 / KIR6.2 dan SUR2B / KIR6.2) adalah 3-6 kali lebih tinggi daripada afinitas mereka untuk agregasi dengan reseptor ini. Untuk menutup saluran kalium, perlu untuk mengikat salah satu dari empat situs pengikatan sulfonilurea pada "kompleks saluran", yang diwakili oleh struktur oktometrik (SUR / KIR6x) 4.

Kunci untuk memahami mekanisme kerja berbagai obat sulfonilurea adalah penelitian, di mana ditunjukkan bahwa obat tersebut digabungkan dengan area TMD tertentu. Dengan demikian, glibenclamide dikomplekskan dengan situs 1-5 TMD, dan tolbutamide, 12-17 TMD, menunjukkan organisasi struktural dan fungsional modular saluran kalium ATP-sensitif. Glibenclamide sebagai akibat dari perubahan konformasi mengganggu interaksi antara NBF 1 dan SUR1 2 di area TMD 12-17 dan khususnya TMD 1-5. Hal ini pada gilirannya menyebabkan pergerakan TMD2KSH6.2 kompleks, yang bersentuhan langsung dengan TMD 1-5 SUR1, menyebabkan keadaan "saluran kalium tertutup". Mekanisme seperti itu membutuhkan keutuhan ujung terminal amino KIR6.2. Dengan demikian, pengikatan sulfonylurea ke SUR1 pasti menyebabkan penurunan laten dalam kekuatan ikatan yang diperlukan antara SUR1 dan KIR6.2, yang diperlukan untuk KIR6.2 untuk tetap setidaknya sebagian terbuka.

Pembukaan dan penutupan saluran kalium ATP-sensitif, dan, oleh karena itu, inisiasi sekresi insulin dan penghambatannya disediakan oleh integrasi ATP dengan berbagai subunit saluran kalium. Pengikatan ATP ke domain carboxy-terminal KIR6.2 menstabilkan disosiasi SUR1 dan KIR6.2, yang disebabkan oleh glibenclamide, dan mempromosikan penutupan saluran kalium. Integrasi ATP dengan NBF-1 dan Mg2 + ADP dengan NBF-2 pada SUR1 menyebabkan pembukaan saluran kalium.

Meskipun glibenclamide dan glimepiride memiliki efek stimulasi pada sekresi insulin melalui penutupan saluran kalium ATP-sensitif, mekanisme pengaruh ini memiliki perbedaan tertentu. Telah ditetapkan bahwa dalam glimepiride konstanta tingkat asosiasi adalah 2,2-3 kali, dan tingkat disosiasi adalah 8-10 kali lebih tinggi daripada glibenclamide. Data ini menunjukkan bahwa afinitas glimepiride terhadap reseptor sulfonylurea 2-3 kali lebih rendah daripada glibenclamide. Selain itu, glibenclamide dikomplekskan dengan reseptor polipeptida yang memiliki berat molekul 140 kDa, sedangkan glimepiride dengan polipeptida dari reseptor yang sama, tetapi memiliki berat molekul 65 kDa, yang ditunjuk sebagai SURX. Studi tambahan telah menunjukkan bahwa glibenclamide, di samping pengompleks utama dengan 140 kDa polypeptide, juga secara khusus kompleks dengan protein dengan massa molekul 40 dan 65 kDa, yang memungkinkan untuk menyarankan bahwa glibenclamide juga dapat dikomplekskan dengan protein SURX, walaupun afinitas untuk pengompleksan seperti itu itu secara signifikan lebih rendah dari glimepiride. Semua hal di atas menunjukkan bahwa protein target reseptor sulfonylurea untuk glibenclamide dan glimepiride berbeda: untuk glibenclamide - SUR1, untuk glimepiride - SURX. Kedua protein berinteraksi satu sama lain dan mengontrol, melalui KIR6.2, pembukaan dan penutupan saluran kalium dan, akibatnya, proses sintesis dan pelepasan insulin dalam sel pankreas | 3-sel.

Sejak penggunaan obat sulfonylurea untuk pengobatan diabetes tipe 2, diskusi tentang efek ekstrapancreatic (perifer) dari obat sulfonylurea belum berhenti. Selama bertahun-tahun, penelitian ke arah ini telah dilakukan di laboratorium yang dipimpin oleh G. Muller. Mempelajari secara in vitro dan in vivo efek glimepiride, glipizide, glibenclamide dan gliclazide pada penurunan maksimum glukosa darah dan peningkatan sekresi insulin minimum dalam waktu 36 jam setelah mengonsumsi obat-obatan ini, ditemukan bahwa glimepiride dengan dosis 90 μg / kg menyebabkan penurunan maksimum glukosa dalam darah dengan sekresi insulin minimal; Glipizid dengan dosis 180 μg / kg memiliki aktivitas penurun glukosa terendah dan menyebabkan peningkatan sekresi insulin maksimum; glibenclamide dengan dosis 90 mcg / kg dan gliclazide dengan dosis 1,8 mg / kg adalah perantara antara dua indikator ekstrim. Kurva dinamika konsentrasi insulin dan glukosa dalam darah ketika menggunakan obat-obatan ini sulfonilurea hampir identik. Namun, ketika menentukan koefisien (peningkatan rata-rata insulin plasma terhadap penurunan rata-rata glukosa darah), indikator ini tidak sama (glimepiride - 0,03; gliclazide - 0,07; glipizide - 0,11 dan glibenclamide - 0,16). Perbedaan ini disebabkan oleh sekresi insulin yang lebih rendah: pada glimepiride, tingkat insulin rata-rata dalam plasma adalah 0,6 μED / ml, pada gliclazide, 1,3; untuk glipizide, 1,6 dan glybenclamide, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). Efek glimepiride yang paling tidak menstimulasi pada sekresi insulin memberikan risiko hipoglikemia yang lebih rendah.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa obat sulfonylurea memiliki efek perifer pada berbagai tingkat keparahan, tetapi efek ini lebih jelas pada glimepiride. Tindakan tepi glimepiride adalah karena aktivasi translokasi GLUT-4 (pada tingkat yang lebih rendah GLUT-2) dan peningkatan sintesis lemak dan glikogen dalam jaringan adiposa dan otot, masing-masing. Dalam membran plasma adiposit di bawah pengaruh glimepiride, jumlah GLUT-4 adalah 3-3,5 kali, dan insulin 7-8 kali lebih tinggi. Selain itu, glimepiride menyebabkan depotorylation GLUT-4, yang merupakan kondisi wajib untuk stimulasi enzim kunci lipogenesis (gliserol-3-fosfat asiltransferase) dan glikogenesis (glikogen sintetase). Glimepiride, seperti glibenclamide, meningkatkan rasio aktivitas glikogen sintetase menjadi 45-5096 dari efek maksimum insulin. Pada saat yang sama, aktivitas gliserol-3-fosfat asiltransferase meningkat menjadi 35-40% dari efek maksimum insulin. Glimepiride menghambat aktivitas protein kinase A dan lipolisis dengan mengaktifkan fosfodiesterase spesifik-cAMP.

Obat yang paling efektif dari kelompok obat sulfonilurea adalah glibenclamide, yang diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1969. Waktu paruh biologisnya adalah 5 jam, dan aksi hipoglikemik berlangsung hingga 24 jam. Metabolisme obat terjadi terutama di hati dengan menjadi dua tidak aktif. metabolit, salah satunya diekskresikan dalam urin, dan yang kedua diekskresikan melalui saluran pencernaan. Dosis harian adalah 1,25-20 mg (dosis harian maksimum - 20-25 mg), yang diresepkan dalam 2, lebih jarang dalam 3 dosis selama 30-60 menit sebelum makan. Glibenclamide memiliki efek hipoglikemik yang paling menonjol di antara seluruh kelompok obat sulfonylurea, dan dalam hal ini, dianggap sebagai "standar emas". Di pasar domestik, glibenclamide disajikan dalam tablet 5; 3.5; dan 1,75 mg. Selain itu, dua bentuk sediaan terakhir adalah bentuk mikronisasi, yang memungkinkan, pada dosis obat yang lebih rendah, untuk mempertahankan konsentrasi terapeutiknya dalam darah, yaitu. dengan dosis obat yang lebih rendah dapat mencapai efisiensi aksinya yang lebih tinggi. Jika bioavailabilitas glibenclamide dalam tablet 5 mg adalah 29-69%, maka bentuk mikronisasi - 100%. Glibenclamide (5 mg) disarankan untuk dikonsumsi 30-40 menit sebelum makan, dan bentuknya dalam bentuk mikro - 7-8 menit. Efek maksimum glibenclamide mikron hampir sepenuhnya bertepatan dengan hiperglikemia pasca-adsorpsi, oleh karena itu, pasien yang menerima bentuk mikronisasi obat lebih kecil kemungkinannya untuk mengalami keadaan hipoglikemik, dan jika berkembang, mereka melanjutkan dalam bentuk ringan.

Glipizid digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2 sejak 1971 dan, dengan kekuatan aksi hipoglikemiknya, ia hampir sesuai dengan glibenclamide. Ini cepat dan sepenuhnya diserap dari saluran pencernaan. Waktu paruh biologis dalam plasma adalah 2-4 jam, efek hipoglikemik berlangsung 6 hingga 12 jam, dan bentuk perlambatannya memiliki durasi aksi 24 jam.

Seiring dengan ini, bentuk sediaan obat yang dikenal (gliclazide dan glipizide) dengan tindakan berkepanjangan telah diperoleh. Perpanjangan aksi obat ini adalah karena penggunaan teknologi yang memungkinkan memperlambat penyerapan obat dari usus.

Gliclazide diusulkan sebagai obat hipoglikemik pada tahun 1970. Gliclazide juga merupakan obat generasi kedua, dosis hariannya adalah 30-120 mg (tersedia dalam tablet 30 mg). Studi kami menunjukkan bahwa pasien dengan pengobatan gliclazide menunjukkan penurunan yang signifikan dalam agregasi platelet, peningkatan yang signifikan dalam indeks disagregasi relatif, peningkatan aktivitas heparin dan fibrinolitik, peningkatan toleransi terhadap heparin, yang memungkinkan kami untuk berbicara tentang efek normalisasi gliclazide pada keadaan fungsional lempeng darah. Kecenderungan signifikan untuk meningkatkan fungsi agregasi eritrosit, serta penurunan viskositas darah pada tekanan geser rendah, telah dicatat. Faktor koagulasi plasma dari pembekuan darah, fibrinolisis, indikator protein dan metabolisme lipid juga cenderung menjadi normal. Ini menstabilkan perjalanan mikroangiopati dan bahkan menyebabkan perkembangan terbalik dalam beberapa kasus.

Glykvidon juga merupakan turunan dari sulfonylurea, dan juga disebut sebagai obat generasi kedua. Namun, seperti gliclazide, menurut karakteristiknya, ia tidak sepenuhnya memiliki semua karakteristik yang berlaku untuk grup ini. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 30 mg, dan dosis harian adalah 30-120 mg. Glycvidone berbeda dari kelompok obat ini karena 95% obat yang diminum diekskresikan melalui saluran pencernaan dan hanya 5% melalui ginjal, sedangkan hampir 100% chlorpropamide dan 50% glibenclamide diekskresikan dalam urin. Efek penurun glukosa dari glikvidon lebih lemah dibandingkan dengan obat yang terdaftar.

Selain itu, untuk kepuasan besar para ahli endokrin pada paruh kedua tahun 90-an, glimepiride diusulkan untuk pengobatan diabetes tipe 2. Ini adalah obat sulfonylurea pertama, yang memiliki efek jangka panjang dan dosis terapi rendah (1-4 mg per hari) dibandingkan dengan obat sulfonylurea lainnya. Perbedaan-perbedaan ini memungkinkan menghubungkan glimepiride dengan persiapan sulfonilurea generasi ketiga.

Glimepirid adalah obat sulfonylurea pertama, yang memiliki efek jangka panjang dan dosis terapi rendah (1-4 mg per hari) dibandingkan dengan obat sulfonylurea lainnya. Perbedaan-perbedaan ini memungkinkan untuk dikaitkan dengan generasi ketiga (generasi) dari obat sulfonylurea. Waktu paruh glim-pirid lebih lama (lebih dari 5 jam) dibandingkan obat lain dalam kelompok ini, yang memastikan kemanjuran terapeutiknya di siang hari. Obat ini diberikan sekali sehari dengan dosis 1-4 mg, dosis maksimum yang disarankan adalah 6 mg. Glimepiride sepenuhnya dimetabolisme di hati menjadi produk yang tidak aktif secara metabolik.

Selama bertahun-tahun, berbagai perusahaan farmasi telah melakukan penelitian untuk menemukan obat penurun glukosa oral baru. Salah satu perkembangan tersebut adalah sintesis zat penurun saccharos oral baru - repaglinide, yang merupakan turunan dari asam benzoat. Repaglinide secara struktural mengacu pada meglitinide, di mana terdapat bagian tertentu dari glibenclamide yang non-sulfida dan, seperti sediaan sulfa-urea, merangsang sekresi insulin dengan mekanisme yang dijelaskan untuk sediaan sulfonylurea.

Biguanides. Kelompok kedua agen hipoglikemik oral termasuk biguanida, yaitu fenetilbiguanida (fenformin), N, N-dimetilbiguanida (metformin) dan L-butylbiguanide (buformin).

Perbedaan dalam struktur kimia dari obat-obatan ini memiliki sedikit efek pada efek farmakodinamiknya, hanya menyebabkan sedikit perbedaan dalam manifestasi aktivitas hipoglikemik masing-masing. Namun, metformin tidak dimetabolisme dalam tubuh dan diekskresikan oleh ginjal tidak berubah, sedangkan fenformin hanya 50% diekskresikan tidak berubah, dan sisanya dimetabolisme di hati. Obat-obatan ini tidak mengubah sekresi insulin dan tidak memberikan efek pada ketidakhadirannya. Di hadapan insulin, biguanides meningkatkan pemanfaatan glukosa perifer, mengurangi glukoneogenesis, meningkatkan pemanfaatan glukosa oleh usus, yang dimanifestasikan oleh penurunan kadar glukosa dalam darah yang mengalir dari usus; serta mengurangi kadar insulin serum meningkat pada pasien dengan obesitas dan diabetes tipe 2. Penggunaannya yang lama memiliki efek positif pada metabolisme lipid (menurunkan kolesterol, trigliserida). Biguanides meningkatkan jumlah GLUT-4, yang dimanifestasikan dalam peningkatan transpor glukosa melintasi membran sel. Efek ini menjelaskan efek potensial mereka pada aksi insulin. Situs aksi biguanides mungkin juga merupakan membran mitokondria. Dengan menekan glukoneogenesis, biguanida meningkatkan peningkatan isi laktat, piruvat, alanin, yaitu. zat yang merupakan prekursor glukosa dalam proses glukoneogenesis. Karena kenyataan bahwa di bawah aksi biguanides jumlah peningkatan laktat melebihi pembentukan piruvat, ini dapat menjadi dasar untuk pengembangan asidosis laktat (asidosis laktat).

Di Rusia, seperti di semua negara di dunia, hanya metformin yang digunakan dari kelompok biguanide. Waktu paruh metformin adalah 1,5-3 jam, obat ini tersedia dalam bentuk tablet 0,5 dan 0,85 g. Dosis terapi adalah 1-2 g per hari (hingga maksimum 2,55-3 g per hari).

Efek mengurangi gula dari metformin adalah karena beberapa mekanisme. Penurunan kadar glukosa dalam darah yang mengalir dari hati menunjukkan penurunan laju dan jumlah total glukosa yang diproduksi oleh hati, yang merupakan konsekuensi dari penghambatan glukoneogenesis dengan menghambat oksidasi lipid. Di bawah pengaruh metformin, pemanfaatan glukosa meningkat di pinggiran karena aktivasi mekanisme pasca-reseptor aksi insulin, khususnya, tirosin kinase dan fosfotyrosin fosfatase. Selain itu, efek periferal dari aksi metformin juga dimediasi oleh efek spesifiknya pada sintesis dan kumpulan transporter glukosa dalam sel. Pemanfaatan glukosa dari mukosa usus meningkat. Jumlah transporter glukosa (GLUT-1, GLUT-3 dan GLUT-4) meningkat di bawah pengaruh metformin dalam membran plasma dari kedua adiposit dan monosit. Transpor glukosa meningkat di endotelium dan otot polos pembuluh darah, serta di otot jantung. Efek inilah yang menjelaskan penurunan resistensi insulin pada pasien dengan diabetes tipe 2 di bawah pengaruh metformin. Peningkatan sensitivitas insulin tidak disertai dengan peningkatan sekresi pankreas. Dalam hal ini, dengan latar belakang penurunan resistensi insulin, tingkat basal insulin dalam serum darah menurun. Pada pasien yang diobati dengan metformin, ada penurunan berat badan, berbeda dengan apa yang mungkin terjadi dengan overdosis obat sulfonilurea dan insulin. Selain itu, penurunan berat badan terjadi terutama karena pengurangan jaringan adiposa. Selain itu, metformin membantu mengurangi lipid serum. Ini mengurangi konsentrasi kolesterol total, trigliserida, lipoprotein densitas rendah dan sangat rendah dan, mungkin, meningkatkan tingkat lipoprotein densitas tinggi, yang memiliki efek positif pada perjalanan makroangiopati.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditetapkan bahwa, di bawah pengaruh metformin, fibrinolisis meningkat, yang berkurang pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan merupakan faktor tambahan untuk pembentukan trombus dan komplikasi vaskular diabetes. Mekanisme utama aksi metformin pada peningkatan fibrinolisis adalah mengurangi tingkat inhibitor aktivator plasminogen, yang terjadi pada pasien dengan diabetes tipe 2, terlepas dari dosisnya. Selain mengurangi aktivitas penghambat inhibitor aktivator plasminogen 1, metformin juga mengurangi proliferasi sel otot polos di dinding pembuluh darah secara in vitro dan laju atherogenesis pada hewan.

Metformin tidak mengurangi kadar glukosa darah di bawah level normal, itulah sebabnya keadaan hipoglikemik tidak ada dalam perawatan pasien dengan diabetes dengan obat ini.

Telah dicatat di atas bahwa obat sulfonylurea merangsang sekresi insulin, dan metformin meningkatkan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer, yaitu. obat-obatan, mempengaruhi berbagai mekanisme, mempromosikan kompensasi diabetes terbaik. Terapi kombinasi dengan obat sulfonylurea dan metformin telah digunakan sejak lama dan dengan efek yang baik. Oleh karena itu, beberapa perusahaan telah menguasai produksi obat-obatan aksi gabungan.

Inhibitor alfa-glukosidase (acarbose) adalah kelompok ketiga dari obat hipoglikemik oral yang banyak digunakan untuk mengobati diabetes dalam 8-10 tahun terakhir untuk mengurangi penyerapan karbohidrat dari usus dan efek utamanya terkait dengan penghambatan aktivitas enzim yang terlibat dalam pencernaan karbohidrat. Diketahui bahwa karbohidrat dalam makanan, lebih dari 60% di antaranya adalah pati, dihidrolisis pertama kali di saluran pencernaan oleh enzim spesifik (glikosidase: beta-glukuronidase, beta-glukosaminidase, alfa-glukosidase, dll.) Dan kemudian terurai menjadi monosakarida. Yang terakhir diserap melalui mukosa usus dan memasuki sirkulasi pusat. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa selain aksi utama, penghambatan glukosidase, alfa-glukosidase inhibitor meningkatkan penggunaan glukosa perifer dengan meningkatkan ekspresi gen GLUT-4. Obat ini ditoleransi dengan baik oleh pasien dan dapat digunakan untuk mengobati pasien dengan diabetes tipe 2 dalam kasus ketika tidak mungkin untuk mencapai kompensasi metabolisme karbohidrat hanya pada makanan dan aktivitas fisik yang memadai.

Dosis acarbose yang biasa adalah dari 50 mg per hari dengan peningkatan bertahap menjadi 50 mg 3 kali sehari, dan kemudian menjadi 100 mg 3 kali sehari. Dalam hal ini, adalah mungkin untuk menghindari fenomena yang tidak diinginkan seperti ketidaknyamanan pada saluran pencernaan, perut kembung, dan buang air besar. Obat harus diminum dengan tegukan makanan pertama (yaitu, dengan makanan). Dengan monoterapi acarbose, tidak ada hipoglikemia.

Potensiator (atau sensitizer) dari aksi insulin meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Obat-obatan dari kelompok ini termasuk glitazon atau thiazolidinediones - pioglitazone dan rosigditazone.

Agen hipoglikemik oral

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Obat hipoglikemik atau antidiabetik adalah obat yang menurunkan glukosa darah dan digunakan untuk mengobati diabetes.

Seiring dengan insulin, yang sediaan hanya cocok untuk penggunaan parenteral, ada sejumlah senyawa sintetik yang memiliki efek hipoglikemik dan efektif bila dikonsumsi secara oral. Obat ini memiliki kegunaan utama pada diabetes mellitus tipe 2.

Agen hipoglikemik oral (hipoglikemik) diklasifikasikan menurut mekanisme utama aksi hipoglikemik:

Obat-obatan yang meningkatkan sekresi insulin:

- turunan sulfonylurea (glibenclamide, glycidone, gliclazide, glimepiride, glipizide, chlorpropamide);

- meglitinides (nateglinide, repaglinide).

Obat-obatan, terutama meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin (sensitizer):

- biguanides (buformin, metformin, phenformin);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone).

Obat-obatan yang mengganggu penyerapan karbohidrat di usus:

- inhibitor alpha-glukosidase (acarbose, miglitol).

Sifat hipoglikemik turunan sulfonylurea ditemukan secara kebetulan. Kemampuan senyawa kelompok ini untuk memiliki efek hipoglikemik ditemukan pada 1950-an, ketika penurunan glukosa darah diamati pada pasien yang menerima sediaan sulfanilamide antibakteri untuk pengobatan penyakit menular. Dalam hal ini, pencarian dimulai untuk turunan sulfonamide dengan efek hipoglikemik yang jelas dan sintesis turunan sulfonilurea pertama, yang dapat digunakan untuk pengobatan diabetes mellitus, telah dilakukan. Obat-obatan seperti pertama adalah carbutamide (Jerman, 1955) dan tolbutamide (USA, 1956). Pada saat yang sama, turunan sulfonylurea ini mulai diterapkan dalam praktik klinis. Di 60-70-an Abad XX. Persiapan Sulfonylurea dari generasi II muncul. Perwakilan pertama dari obat sulfonylurea generasi kedua - glibenclamide - mulai digunakan untuk pengobatan diabetes pada tahun 1969, pada tahun 1970 mulai menggunakan glibornurid, sejak tahun 1972 - glipizide. Hampir bersamaan, gliclazide dan glikvidon muncul.

Pada tahun 1997, repaglinide (sekelompok meglitinida) diizinkan untuk pengobatan diabetes.

Sejarah penerapan biguanides tanggal kembali ke Abad Pertengahan, ketika tanaman Galega officinalis (French lily) digunakan untuk mengobati diabetes. Pada awal abad ke-19, alkaloid galegin (isoamyleneguanidine) diisolasi dari tanaman ini, tetapi dalam bentuknya yang murni ternyata sangat beracun. Pada 1918–1920 Obat pertama - turunan guanidin - biguanida dikembangkan. Selanjutnya, karena penemuan insulin, upaya untuk mengobati diabetes mellitus dengan biguanides memudar menjadi latar belakang. Biguanida (fenformin, buformin, metformin) diperkenalkan ke praktik klinis hanya pada tahun 1957-1958. setelah turunan sulfonylurea dari generasi pertama. Obat pertama dari kelompok ini adalah fenformin (karena efek samping yang nyata - pengembangan asidosis laktat - tidak digunakan). Buformin, yang memiliki efek hipoglikemik yang relatif lemah dan potensi bahaya asidosis laktat, juga telah dihentikan. Saat ini, hanya metformin yang digunakan dari kelompok biguanide.

Thiazolidinediones (glitazones) juga memasuki praktik klinis pada tahun 1997. Troglitazone adalah obat pertama yang disetujui untuk digunakan sebagai agen hipoglikemik, tetapi pada tahun 2000 penggunaannya dilarang karena hepatotoksisitasnya yang tinggi. Hingga saat ini, dua obat digunakan dalam kelompok ini - pioglitazone dan rosiglitazone.

Aksi turunan sulfonylurea terkait terutama dengan stimulasi sel beta pankreas, disertai dengan mobilisasi dan peningkatan pelepasan insulin endogen. Prasyarat utama untuk manifestasi efeknya adalah adanya sel beta yang aktif secara fungsional di pankreas. Pada membran sel beta, turunan sulfonilurea terikat pada reseptor spesifik yang terkait dengan saluran kalium yang bergantung pada ATP. Gen reseptor sulfonylurea dikloning. Reseptor sulfonilurea afinitas tinggi klasik (SUR-1) ditemukan sebagai protein dengan berat molekul 177 kDa. Tidak seperti turunan sulfonylurea lainnya, glimepiride berikatan dengan protein lain yang terkonjugasi dengan saluran kalium yang bergantung pada ATP dan memiliki berat molekul 65 kDa (SUR-X). Selain itu, saluran K 6.2 berisi subunit Kir 6.2 (protein dengan massa molekul 43 kDa), yang bertanggung jawab untuk pengangkutan ion kalium. Dipercayai bahwa sebagai hasil interaksi ini, terjadi "penutupan" saluran kalium sel beta. Peningkatan konsentrasi ion K + di dalam sel berkontribusi terhadap depolarisasi membran, pembukaan saluran Ca 2+ yang tergantung potensial, dan peningkatan kandungan ion kalsium intraseluler. Hasilnya adalah pelepasan insulin dari sel beta.

Dengan pengobatan jangka panjang dengan turunan sulfonylurea, efek stimulasi awal pada sekresi insulin menghilang. Ini diduga disebabkan oleh penurunan jumlah reseptor pada sel beta. Setelah istirahat dalam perawatan, reaksi sel beta untuk mengambil obat dalam kelompok ini dipulihkan.

Beberapa obat sulfonylurea juga memiliki efek ekstra-pankreas. Efek ekstrapankreatik tidak memiliki signifikansi klinis, ini termasuk peningkatan sensitivitas jaringan yang tergantung insulin terhadap insulin endogen dan penurunan pembentukan glukosa di hati. Mekanisme pengembangan efek-efek ini disebabkan oleh kenyataan bahwa obat-obatan ini (terutama glimepiride) meningkatkan jumlah reseptor yang peka terhadap insulin pada sel target, memperbaiki interaksi reseptor insulin, mengembalikan transduksi sinyal pasca-reseptor.

Selain itu, ada bukti bahwa turunan sulfonylurea merangsang pelepasan somatostatin dan dengan demikian menghambat sekresi glukagon.

Generasi I: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acetohexamide, chlorpropamide.

Generasi II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

Generasi III: glimepiride.

Saat ini, di Rusia, persiapan sulfonylurea generasi I praktis tidak digunakan.

Perbedaan utama antara obat generasi kedua dan turunan sulfonilurea generasi pertama adalah aktivitasnya yang lebih besar (50-100 kali), yang memungkinkan mereka untuk digunakan dalam dosis yang lebih rendah dan, karenanya, mengurangi kemungkinan efek samping. Perwakilan individu dari turunan sulfonylurea hipoglikemik dari generasi pertama dan kedua berbeda dalam aktivitas dan tolerabilitas. Jadi, dosis harian obat-obatan dari generasi pertama - tolbutamide dan chlorpropamide - 2 dan 0,75 g, masing-masing; dan persiapan generasi II - glibenclamide - 0,02 g; glycvidone - 0,06-0,12 g. Persiapan generasi kedua biasanya ditoleransi lebih baik oleh pasien.

Obat Sulfonylurea memiliki tingkat keparahan dan durasi aksi yang berbeda, yang menentukan pilihan obat untuk penunjukan. Efek hipoglikemik yang paling menonjol dari semua turunan sulfonylurea adalah glibenclamide. Ini digunakan sebagai referensi untuk menilai efek hipoglikemik dari obat yang baru disintesis. Efek hipoglikemik yang kuat dari glibenclamide adalah karena fakta bahwa ia memiliki afinitas tertinggi untuk saluran potassium sel beta pankreas yang bergantung pada ATP. Saat ini, glibenclamide diproduksi baik dalam bentuk sediaan tradisional dan dalam bentuk mikron - bentuk khusus yang dihancurkan dari glibenclamide, yang menyediakan profil farmakokinetik dan farmakodinamik yang optimal karena penyerapan cepat dan lengkap (ketersediaan hayati sekitar 100%) dan memungkinkan penggunaan obat dosis yang lebih kecil.

Gliclazide adalah agen hipoglikemik oral kedua yang paling sering diresepkan setelah glibenclamide. Selain fakta bahwa gliclazide memiliki efek hipoglikemik, ia meningkatkan parameter hematologi, sifat reologi darah, dan memiliki efek positif pada sistem hemostasis dan mikrosirkulasi; mencegah perkembangan mikrovaskulitis, termasuk. lesi retina; menghambat agregasi trombosit, secara signifikan meningkatkan indeks disagregasi relatif, meningkatkan aktivitas heparin dan fibrinolitik, meningkatkan toleransi terhadap heparin, dan juga menunjukkan sifat antioksidan.

Glikvidon adalah obat yang dapat diresepkan untuk pasien dengan gangguan ginjal cukup parah, karena hanya 5% metabolit yang dihilangkan melalui ginjal, sisanya (95%) melalui usus.

Glipizid, memiliki efek yang jelas, minimal dalam hal reaksi hipoglikemik, karena tidak menumpuk dan tidak memiliki metabolit aktif.

Obat antidiabetik oral adalah obat utama untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (tidak tergantung insulin) dan biasanya diresepkan untuk pasien berusia di atas 35 tahun tanpa ketoasidosis, defisiensi nutrisi, komplikasi atau penyakit bersamaan yang memerlukan terapi insulin segera.

Obat sulfonilurea tidak dianjurkan untuk pasien yang, dengan diet yang tepat, memiliki kebutuhan insulin harian lebih dari 40 U. Mereka juga tidak diresepkan untuk pasien dengan bentuk diabetes mellitus yang parah (dengan defisiensi sel beta yang parah), dengan riwayat ketosis atau koma diabetes, dengan hiperglikemia di atas 13,9 mmol / l (250 mg%) pada perut kosong dan glukosuria tinggi pada latar belakang terapi diet.

Transfer ke pengobatan dengan pasien sulfonylurea dengan diabetes mellitus yang menggunakan terapi insulin dimungkinkan jika gangguan metabolisme karbohidrat dikompensasi dengan dosis insulin kurang dari 40 U / hari. Dengan dosis insulin hingga 10 IU / hari, Anda dapat segera beralih ke pengobatan dengan turunan sulfonylurea.

Penggunaan turunan sulfonylurea yang berkepanjangan dapat menyebabkan perkembangan resistensi, yang dapat diatasi melalui terapi kombinasi dengan sediaan insulin. Pada diabetes mellitus tipe 1, kombinasi persiapan insulin dengan turunan sulfonylurea memungkinkan untuk mengurangi kebutuhan harian akan insulin dan berkontribusi untuk meningkatkan perjalanan penyakit, termasuk memperlambat perkembangan retinopati, yang sampai batas tertentu terkait dengan aktivitas angioprotektif dari turunan sulfonylurea (terutama generasi II). Namun, ada indikasi kemungkinan efek aterogenik mereka.

Selain itu, turunan sulfonylurea dikombinasikan dengan insulin (kombinasi ini dianggap tepat jika kondisi pasien tidak membaik dengan penunjukan lebih dari 100 IU insulin per hari), kadang-kadang mereka dikombinasikan dengan biguanides dan acarbose.

Ketika menggunakan obat-obatan hipoglikemik sulfonamid, harus diperhitungkan bahwa sulfonamida antibakteri, antikoagulan tidak langsung, butadion, salisilat, etionamida, tetrasiklin, levomiketin, siklofosfamid menghambat metabolisme mereka dan meningkatkan kemanjuran (hipoglikemia dapat berkembang). Ketika kombinasi turunan sulfonylurea dengan diuretik thiazide (hidroklorotiazid dan lainnya) dan BPC (nifedipine, diltiazem, dll.) Antagonisme terjadi dalam dosis besar - tiazid mengganggu efek turunan sulfonylurea akibat pembukaan saluran kalium, dan mengganggu aliran kalsium ke kalsium. kelenjar.

Turunan sulfonilurea meningkatkan efek dan intoleransi alkohol, mungkin karena oksidasi asetaldehida yang tertunda. Reaksi seperti antabus mungkin terjadi.

Semua obat hipoglikemik sulfonamid direkomendasikan untuk diminum 1 jam sebelum makan, yang berkontribusi terhadap penurunan glikemia postprandial (setelah makan) yang lebih jelas. Dalam kasus manifestasi parah dari gejala dispepsia, dianjurkan untuk menggunakan obat ini setelah makan.

Efek yang tidak diinginkan dari turunan sulfonylurea, selain hipoglikemia, adalah gangguan dispepsia (termasuk mual, muntah, diare), penyakit kuning kolestatik, peningkatan massa tubuh, leukopenia reversibel, trombositopenia, agranulositosis, anemia alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi. gatal-gatal, eritema, dermatitis)

Penggunaan sulfonylureas selama kehamilan tidak dianjurkan, karena kebanyakan dari mereka termasuk dalam kelas C oleh FDA (Food and Drug Administration, USA), sebagai gantinya mereka diresepkan terapi insulin.

Pasien lanjut usia tidak dianjurkan untuk menggunakan obat long-acting (glibenclamide) karena peningkatan risiko hipoglikemia. Pada usia ini, lebih disukai menggunakan turunan jarak pendek - gliclazide, glykvidon.

Meglitinida - Regulator prandial (repaglinide, nateglinide).

Repaglinide adalah turunan dari asam benzoat. Meskipun terdapat perbedaan dalam struktur kimia dari turunan sulfonylurea, ia juga memblokir saluran kalium yang bergantung pada ATP dalam membran sel beta yang berfungsi secara fungsional dari peralatan pulau pankreas, menyebabkan depolarisasi dan pembukaan saluran kalsium, sehingga memicu lonjakan insulin. Respon insulinotropik terhadap asupan makanan berkembang dalam 30 menit setelah aplikasi dan disertai dengan penurunan kadar glukosa darah selama periode makan (konsentrasi insulin tidak meningkat di antara waktu makan). Seperti halnya turunan sulfonilurea, efek samping utamanya adalah hipoglikemia. Dengan hati-hati, repaglinide diresepkan untuk pasien dengan insufisiensi hati dan / atau ginjal.

Nateglinide adalah turunan dari D-phenylalanine. Tidak seperti agen hipoglikemik oral lainnya, efek nateglinide pada sekresi insulin lebih cepat, tetapi kurang persisten. Nateglinide digunakan terutama untuk mengurangi hiperglikemia postprandial pada diabetes tipe 2.

Biguanides, yang mulai digunakan untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 di tahun 70-an abad ke-20, tidak merangsang sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Tindakan mereka terutama ditentukan oleh penekanan glukoneogenesis di hati (termasuk glikogenolisis) dan peningkatan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer. Mereka juga menghambat inaktivasi insulin dan meningkatkan ikatannya dengan reseptor insulin (ini meningkatkan penyerapan glukosa dan metabolismenya).

Biguanides (tidak seperti turunan sulfonylurea) tidak mengurangi kadar glukosa darah pada orang sehat dan pada pasien dengan diabetes tipe 2 setelah puasa semalaman, tetapi secara signifikan membatasi kenaikannya setelah makan tanpa menyebabkan hipoglikemia.

Biguanides hipoglikemik - metformin dan lain-lain - juga digunakan untuk diabetes mellitus tipe 2. Selain tindakan menurunkan gula, biguanida dengan penggunaan jangka panjang memiliki efek positif pada metabolisme lipid. Persiapan kelompok ini menghambat lipogenesis (proses dimana glukosa dan zat lain diubah menjadi asam lemak dalam tubuh), mengaktifkan lipolisis (proses pemisahan lipid, terutama trigliserida yang terkandung dalam lemak, menjadi asam lemak mereka di bawah aksi enzim lipase), mengurangi nafsu makan, mempromosikan penurunan berat badan. Dalam beberapa kasus, penggunaannya disertai dengan penurunan kadar trigliserida, kolesterol dan LDL (ditentukan pada perut kosong) dalam serum darah. Pada diabetes mellitus tipe 2, gangguan metabolisme karbohidrat dikombinasikan dengan perubahan metabolisme lipid. Jadi, 85-90% pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 mengalami peningkatan berat badan. Oleh karena itu, dengan kombinasi kelebihan berat badan dan diabetes mellitus tipe 2, obat-obatan yang menormalkan metabolisme lipid ditunjukkan.

Indikasi untuk resep biguanide adalah diabetes mellitus tipe 2 (terutama dalam kasus yang melibatkan obesitas) dengan tidak efektifnya terapi diet, serta dengan tidak efektifnya obat sulfonylurea.

Dengan tidak adanya insulin, efek biguanides tidak muncul.

Biguanides dapat digunakan dalam kombinasi dengan insulin dengan adanya resistensi terhadapnya. Kombinasi obat-obatan ini dengan turunan sulfonamide diindikasikan dalam kasus-kasus di mana yang terakhir tidak memberikan koreksi lengkap dari gangguan metabolisme. Biguanida dapat menyebabkan perkembangan asidosis laktat (asidosis laktat), yang membatasi penggunaan obat dalam kelompok ini.

Biguanides dapat digunakan dalam kombinasi dengan insulin dengan adanya resistensi terhadapnya. Kombinasi obat-obatan ini dengan turunan sulfonamide diindikasikan dalam kasus-kasus di mana yang terakhir tidak memberikan koreksi lengkap dari gangguan metabolisme. Biguanida dapat menyebabkan perkembangan asidosis laktat (asidosis laktat), yang membatasi penggunaan obat-obatan tertentu dalam kelompok ini.

Biguanida dikontraindikasikan dengan adanya asidosis dan kecenderungannya (memprovokasi dan meningkatkan akumulasi laktat), dalam kondisi yang disertai dengan hipoksia (termasuk gagal jantung dan pernapasan, fase akut infark miokard, insufisiensi akut sirkulasi serebral, anemia), dll.

Efek samping biguanides lebih umum daripada turunan sulfonylurea (20% berbanding 4%), pertama-tama ini adalah reaksi samping dari saluran pencernaan: rasa logam di mulut, fenomena dispepsia, dll. Tidak seperti turunan sulfonylurea, hipoglikemia ketika menggunakan biguanides (misalnya, metformin a) jarang terjadi.

Asidosis laktat, yang kadang-kadang muncul ketika mengambil metformin, dianggap sebagai komplikasi serius, sehingga metformin tidak boleh diresepkan untuk gagal ginjal dan kondisi yang mempengaruhi perkembangannya - gangguan fungsi ginjal dan / atau hati, gagal jantung, dan patologi paru-paru.

Biguanida tidak boleh diberikan bersamaan dengan simetidin, karena mereka bersaing satu sama lain dalam proses sekresi tubular di ginjal, yang dapat menyebabkan penumpukan biguanida, di samping itu, simetidin mengurangi biotransformasi biguanida di hati.

Kombinasi glibenclamide (turunan sulfonylurea generasi kedua) dan metformin (biguanide) secara optimal menggabungkan sifat-sifatnya, memungkinkan Anda untuk mencapai efek hipoglikemik yang diinginkan dengan dosis yang lebih rendah dari masing-masing obat dan mengurangi risiko efek samping.

Sejak 1997, praktik klinis termasuk thiazolidinediones (glitazones), Struktur kimianya didasarkan pada cincin tiazolidin. Kelompok agen antidiabetes baru ini termasuk pioglitazone dan rosiglitazone. Obat-obatan dari kelompok ini meningkatkan sensitivitas jaringan target (otot, jaringan adiposa, hati) terhadap insulin, menurunkan sintesis lipid dalam sel otot dan lemak. Tiazolidinediones adalah agonis reseptor PPAR sel selektif (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). Pada manusia, reseptor ini ditemukan di "jaringan target" penting untuk aksi insulin: di jaringan adiposa, otot rangka, dan di hati. Reseptor nuklir PPARγ mengatur transkripsi gen yang bertanggung jawab insulin yang terlibat dalam kontrol produksi, transportasi, dan pemanfaatan glukosa. Selain itu, gen sensitif PPARγ terlibat dalam metabolisme asam lemak.

Agar tiazolidinediones memiliki efeknya, keberadaan insulin diperlukan. Obat-obat ini mengurangi resistensi insulin dari jaringan perifer dan hati, meningkatkan konsumsi glukosa yang tergantung insulin dan mengurangi pelepasan glukosa dari hati; mengurangi kadar trigliserida rata-rata, meningkatkan konsentrasi HDL dan kolesterol; mencegah hiperglikemia saat perut kosong dan setelah makan, serta glikosilasi hemoglobin.

Inhibitor alfa glukosidase (acarbose, miglitol) menghambat pemecahan poli-dan oligosakarida, mengurangi pembentukan dan penyerapan glukosa dalam usus dan dengan demikian mencegah perkembangan hiperglikemia postprandial. Karbohidrat tidak berubah yang diambil bersama makanan masuk ke bagian bawah usus besar dan kecil, sementara penyerapan monosakarida diperpanjang hingga 3-4 jam, tidak seperti agen hipoglikemik sulfonamide, mereka tidak meningkatkan pelepasan insulin dan, karenanya, tidak menyebabkan hipoglikemia.

Peran penting dalam efek positif acarbose pada metabolisme glukosa adalah milik glukagon-like peptide-1 (GLP-1), yang disintesis dalam usus (tidak seperti glukagon yang disintesis oleh sel-sel pankreas) dan dilepaskan ke aliran darah sebagai respons terhadap asupan makanan.

Terapi acarbose jangka panjang telah terbukti disertai dengan pengurangan yang signifikan dalam risiko pengembangan komplikasi jantung yang bersifat aterosklerotik. Inhibitor alfa-glukosidase digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan agen hipoglikemik oral lainnya. Dosis awal adalah 25-50 mg segera sebelum makan atau selama makan, dan selanjutnya dapat ditingkatkan secara bertahap (dosis harian maksimum 600 mg).

Indikasi untuk penunjukan inhibitor alpha-glukosidase adalah diabetes mellitus tipe 2 dengan ketidakefektifan terapi diet (yang harus minimal 6 bulan), serta diabetes mellitus tipe 1 (sebagai bagian dari terapi kombinasi).

Persiapan kelompok ini dapat menyebabkan fenomena dispepsia yang disebabkan oleh gangguan pencernaan dan penyerapan karbohidrat, yang dimetabolisme di usus besar untuk membentuk asam lemak, karbon dioksida dan hidrogen. Oleh karena itu, pengangkatan inhibitor alpha-glukosidase membutuhkan kepatuhan yang ketat terhadap diet dengan kandungan karbohidrat kompleks yang terbatas, termasuk sukrosa.

Acarbose dapat dikombinasikan dengan agen antidiabetik lainnya. Neomycin dan Kolestiramin meningkatkan efek acarbose, sambil meningkatkan frekuensi dan tingkat keparahan efek samping dari saluran pencernaan. Ketika dikombinasikan dengan antasida, adsorben dan enzim yang meningkatkan proses pencernaan, efektivitas acarbose berkurang.

Dengan demikian, kelompok agen hipoglikemik mencakup sejumlah obat yang efektif. Mereka memiliki mekanisme aksi yang berbeda, berbeda dalam parameter farmakokinetik dan farmakodinamik. Pengetahuan tentang fitur-fitur ini memungkinkan dokter untuk membuat pilihan terapi yang paling individual dan benar.

Ametov A.S. Regulasi sekresi insulin pada normal dan diabetes mellitus tipe 2: peran incretins // BC. - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Efek praktis ganda dari acarbose - inhibitor alfa-glukosidase // Farmateka.- 2004.-, 5, hal.39-43.

Farmakologi Dasar dan Klinis / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- hlm. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Peran dan tempat Avandia dalam pencegahan diabetes mellitus tipe 2 // BC. 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Pengobatan diabetes mellitus tipe 2 // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablet untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Farmakologi klinis oleh Goodman dan Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, red. J. Hardman dan L. Limberd. Per. dari Bahasa Inggris.- M.: Praktika, 2006.- hal. 1305-1310.

Mashkovsky MD Obat-obatan: dalam 2 t.- 14 ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD Obat-obatan dari abad XX.- 1998.- hal. 72, 73.

Mikhailov I.B. Buku pegangan dokter tentang farmakologi klinis: panduan untuk dokter - SPb.: Foliant, 2001.- hal. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin adalah satu-satunya biguanide dengan berbagai aksi yang direkomendasikan oleh IDF sebagai obat dari baris pertama pilihan // BC. - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Farmakoterapi rasional penyakit pada sistem endokrin dan metabolisme: Tangan. untuk praktisi / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova dan lainnya; di bawah total ed. Saya Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- hal. 40-59.- (Farmakoterapi rasional: Ser. Panduan bagi praktisi; V. 12).

Daftar Produk Obat Rusia Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- hlm. 72-76.

Farmakologi dengan formulasi: Buku teks untuk sekolah dan perguruan tinggi kedokteran dan farmasi / Ed. V.M. Vinogradov, edisi ke-4, Kor.- SPb.: SpecLit., 2006.- hal. 693-697.

Pedoman Federal untuk penggunaan obat-obatan (sistem formularium) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- hal. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologi: Buku Pelajaran.- 7. ed., pererab. dan tambahan..- M.: Geotar-Med, 2002.- hal. 433-443.