Agen hipoglikemik oral

Hipoglikemia

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Obat hipoglikemik atau antidiabetik adalah obat yang menurunkan glukosa darah dan digunakan untuk mengobati diabetes.

Seiring dengan insulin, yang sediaan hanya cocok untuk penggunaan parenteral, ada sejumlah senyawa sintetik yang memiliki efek hipoglikemik dan efektif bila dikonsumsi secara oral. Obat ini memiliki kegunaan utama pada diabetes mellitus tipe 2.

Agen hipoglikemik oral (hipoglikemik) diklasifikasikan menurut mekanisme utama aksi hipoglikemik:

Obat-obatan yang meningkatkan sekresi insulin:

- turunan sulfonylurea (glibenclamide, glycidone, gliclazide, glimepiride, glipizide, chlorpropamide);

- meglitinides (nateglinide, repaglinide).

Obat-obatan, terutama meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin (sensitizer):

- biguanides (buformin, metformin, phenformin);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone).

Obat-obatan yang mengganggu penyerapan karbohidrat di usus:

- inhibitor alpha-glukosidase (acarbose, miglitol).

Sifat hipoglikemik turunan sulfonylurea ditemukan secara kebetulan. Kemampuan senyawa kelompok ini untuk memiliki efek hipoglikemik ditemukan pada 1950-an, ketika penurunan glukosa darah diamati pada pasien yang menerima sediaan sulfanilamide antibakteri untuk pengobatan penyakit menular. Dalam hal ini, pencarian dimulai untuk turunan sulfonamide dengan efek hipoglikemik yang jelas dan sintesis turunan sulfonilurea pertama, yang dapat digunakan untuk pengobatan diabetes mellitus, telah dilakukan. Obat-obatan seperti pertama adalah carbutamide (Jerman, 1955) dan tolbutamide (USA, 1956). Pada saat yang sama, turunan sulfonylurea ini mulai diterapkan dalam praktik klinis. Di 60-70-an Abad XX. Persiapan Sulfonylurea dari generasi II muncul. Perwakilan pertama dari obat sulfonylurea generasi kedua - glibenclamide - mulai digunakan untuk pengobatan diabetes pada tahun 1969, pada tahun 1970 mulai menggunakan glibornurid, sejak tahun 1972 - glipizide. Hampir bersamaan, gliclazide dan glikvidon muncul.

Pada tahun 1997, repaglinide (sekelompok meglitinida) diizinkan untuk pengobatan diabetes.

Sejarah penerapan biguanides tanggal kembali ke Abad Pertengahan, ketika tanaman Galega officinalis (French lily) digunakan untuk mengobati diabetes. Pada awal abad ke-19, alkaloid galegin (isoamyleneguanidine) diisolasi dari tanaman ini, tetapi dalam bentuknya yang murni ternyata sangat beracun. Pada 1918–1920 Obat pertama - turunan guanidin - biguanida dikembangkan. Selanjutnya, karena penemuan insulin, upaya untuk mengobati diabetes mellitus dengan biguanides memudar menjadi latar belakang. Biguanida (fenformin, buformin, metformin) diperkenalkan ke praktik klinis hanya pada tahun 1957-1958. setelah turunan sulfonylurea dari generasi pertama. Obat pertama dari kelompok ini adalah fenformin (karena efek samping yang nyata - pengembangan asidosis laktat - tidak digunakan). Buformin, yang memiliki efek hipoglikemik yang relatif lemah dan potensi bahaya asidosis laktat, juga telah dihentikan. Saat ini, hanya metformin yang digunakan dari kelompok biguanide.

Thiazolidinediones (glitazones) juga memasuki praktik klinis pada tahun 1997. Troglitazone adalah obat pertama yang disetujui untuk digunakan sebagai agen hipoglikemik, tetapi pada tahun 2000 penggunaannya dilarang karena hepatotoksisitasnya yang tinggi. Hingga saat ini, dua obat digunakan dalam kelompok ini - pioglitazone dan rosiglitazone.

Aksi turunan sulfonylurea terkait terutama dengan stimulasi sel beta pankreas, disertai dengan mobilisasi dan peningkatan pelepasan insulin endogen. Prasyarat utama untuk manifestasi efeknya adalah adanya sel beta yang aktif secara fungsional di pankreas. Pada membran sel beta, turunan sulfonilurea terikat pada reseptor spesifik yang terkait dengan saluran kalium yang bergantung pada ATP. Gen reseptor sulfonylurea dikloning. Reseptor sulfonilurea afinitas tinggi klasik (SUR-1) ditemukan sebagai protein dengan berat molekul 177 kDa. Tidak seperti turunan sulfonylurea lainnya, glimepiride berikatan dengan protein lain yang terkonjugasi dengan saluran kalium yang bergantung pada ATP dan memiliki berat molekul 65 kDa (SUR-X). Selain itu, saluran K 6.2 berisi subunit Kir 6.2 (protein dengan massa molekul 43 kDa), yang bertanggung jawab untuk pengangkutan ion kalium. Dipercayai bahwa sebagai hasil interaksi ini, terjadi "penutupan" saluran kalium sel beta. Peningkatan konsentrasi ion K + di dalam sel berkontribusi terhadap depolarisasi membran, pembukaan saluran Ca 2+ yang tergantung potensial, dan peningkatan kandungan ion kalsium intraseluler. Hasilnya adalah pelepasan insulin dari sel beta.

Dengan pengobatan jangka panjang dengan turunan sulfonylurea, efek stimulasi awal pada sekresi insulin menghilang. Ini diduga disebabkan oleh penurunan jumlah reseptor pada sel beta. Setelah istirahat dalam perawatan, reaksi sel beta untuk mengambil obat dalam kelompok ini dipulihkan.

Beberapa obat sulfonylurea juga memiliki efek ekstra-pankreas. Efek ekstrapankreatik tidak memiliki signifikansi klinis, ini termasuk peningkatan sensitivitas jaringan yang tergantung insulin terhadap insulin endogen dan penurunan pembentukan glukosa di hati. Mekanisme pengembangan efek-efek ini disebabkan oleh kenyataan bahwa obat-obatan ini (terutama glimepiride) meningkatkan jumlah reseptor yang peka terhadap insulin pada sel target, memperbaiki interaksi reseptor insulin, mengembalikan transduksi sinyal pasca-reseptor.

Selain itu, ada bukti bahwa turunan sulfonylurea merangsang pelepasan somatostatin dan dengan demikian menghambat sekresi glukagon.

Generasi I: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acetohexamide, chlorpropamide.

Generasi II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

Generasi III: glimepiride.

Saat ini, di Rusia, persiapan sulfonylurea generasi I praktis tidak digunakan.

Perbedaan utama antara obat generasi kedua dan turunan sulfonilurea generasi pertama adalah aktivitasnya yang lebih besar (50-100 kali), yang memungkinkan mereka untuk digunakan dalam dosis yang lebih rendah dan, karenanya, mengurangi kemungkinan efek samping. Perwakilan individu dari turunan sulfonylurea hipoglikemik dari generasi pertama dan kedua berbeda dalam aktivitas dan tolerabilitas. Jadi, dosis harian obat-obatan dari generasi pertama - tolbutamide dan chlorpropamide - 2 dan 0,75 g, masing-masing; dan persiapan generasi II - glibenclamide - 0,02 g; glycvidone - 0,06-0,12 g. Persiapan generasi kedua biasanya ditoleransi lebih baik oleh pasien.

Obat Sulfonylurea memiliki tingkat keparahan dan durasi aksi yang berbeda, yang menentukan pilihan obat untuk penunjukan. Efek hipoglikemik yang paling menonjol dari semua turunan sulfonylurea adalah glibenclamide. Ini digunakan sebagai referensi untuk menilai efek hipoglikemik dari obat yang baru disintesis. Efek hipoglikemik yang kuat dari glibenclamide adalah karena fakta bahwa ia memiliki afinitas tertinggi untuk saluran potassium sel beta pankreas yang bergantung pada ATP. Saat ini, glibenclamide diproduksi baik dalam bentuk sediaan tradisional dan dalam bentuk mikron - bentuk khusus yang dihancurkan dari glibenclamide, yang menyediakan profil farmakokinetik dan farmakodinamik yang optimal karena penyerapan cepat dan lengkap (ketersediaan hayati sekitar 100%) dan memungkinkan penggunaan obat dosis yang lebih kecil.

Gliclazide adalah agen hipoglikemik oral kedua yang paling sering diresepkan setelah glibenclamide. Selain fakta bahwa gliclazide memiliki efek hipoglikemik, ia meningkatkan parameter hematologi, sifat reologi darah, dan memiliki efek positif pada sistem hemostasis dan mikrosirkulasi; mencegah perkembangan mikrovaskulitis, termasuk. lesi retina; menghambat agregasi trombosit, secara signifikan meningkatkan indeks disagregasi relatif, meningkatkan aktivitas heparin dan fibrinolitik, meningkatkan toleransi terhadap heparin, dan juga menunjukkan sifat antioksidan.

Glikvidon adalah obat yang dapat diresepkan untuk pasien dengan gangguan ginjal cukup parah, karena hanya 5% metabolit yang dihilangkan melalui ginjal, sisanya (95%) melalui usus.

Glipizid, memiliki efek yang jelas, minimal dalam hal reaksi hipoglikemik, karena tidak menumpuk dan tidak memiliki metabolit aktif.

Obat antidiabetik oral adalah obat utama untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (tidak tergantung insulin) dan biasanya diresepkan untuk pasien berusia di atas 35 tahun tanpa ketoasidosis, defisiensi nutrisi, komplikasi atau penyakit bersamaan yang memerlukan terapi insulin segera.

Obat sulfonilurea tidak dianjurkan untuk pasien yang, dengan diet yang tepat, memiliki kebutuhan insulin harian lebih dari 40 U. Mereka juga tidak diresepkan untuk pasien dengan bentuk diabetes mellitus yang parah (dengan defisiensi sel beta yang parah), dengan riwayat ketosis atau koma diabetes, dengan hiperglikemia di atas 13,9 mmol / l (250 mg%) pada perut kosong dan glukosuria tinggi pada latar belakang terapi diet.

Transfer ke pengobatan dengan pasien sulfonylurea dengan diabetes mellitus yang menggunakan terapi insulin dimungkinkan jika gangguan metabolisme karbohidrat dikompensasi dengan dosis insulin kurang dari 40 U / hari. Dengan dosis insulin hingga 10 IU / hari, Anda dapat segera beralih ke pengobatan dengan turunan sulfonylurea.

Penggunaan turunan sulfonylurea yang berkepanjangan dapat menyebabkan perkembangan resistensi, yang dapat diatasi melalui terapi kombinasi dengan sediaan insulin. Pada diabetes mellitus tipe 1, kombinasi persiapan insulin dengan turunan sulfonylurea memungkinkan untuk mengurangi kebutuhan harian akan insulin dan berkontribusi untuk meningkatkan perjalanan penyakit, termasuk memperlambat perkembangan retinopati, yang sampai batas tertentu terkait dengan aktivitas angioprotektif dari turunan sulfonylurea (terutama generasi II). Namun, ada indikasi kemungkinan efek aterogenik mereka.

Selain itu, turunan sulfonylurea dikombinasikan dengan insulin (kombinasi ini dianggap tepat jika kondisi pasien tidak membaik dengan penunjukan lebih dari 100 IU insulin per hari), kadang-kadang mereka dikombinasikan dengan biguanides dan acarbose.

Ketika menggunakan obat-obatan hipoglikemik sulfonamid, harus diperhitungkan bahwa sulfonamida antibakteri, antikoagulan tidak langsung, butadion, salisilat, etionamida, tetrasiklin, levomiketin, siklofosfamid menghambat metabolisme mereka dan meningkatkan kemanjuran (hipoglikemia dapat berkembang). Ketika kombinasi turunan sulfonylurea dengan diuretik thiazide (hidroklorotiazid dan lainnya) dan BPC (nifedipine, diltiazem, dll.) Antagonisme terjadi dalam dosis besar - tiazid mengganggu efek turunan sulfonylurea akibat pembukaan saluran kalium, dan mengganggu aliran kalsium ke kalsium. kelenjar.

Turunan sulfonilurea meningkatkan efek dan intoleransi alkohol, mungkin karena oksidasi asetaldehida yang tertunda. Reaksi seperti antabus mungkin terjadi.

Semua obat hipoglikemik sulfonamid direkomendasikan untuk diminum 1 jam sebelum makan, yang berkontribusi terhadap penurunan glikemia postprandial (setelah makan) yang lebih jelas. Dalam kasus manifestasi parah dari gejala dispepsia, dianjurkan untuk menggunakan obat ini setelah makan.

Efek yang tidak diinginkan dari turunan sulfonylurea, selain hipoglikemia, adalah gangguan dispepsia (termasuk mual, muntah, diare), penyakit kuning kolestatik, peningkatan massa tubuh, leukopenia reversibel, trombositopenia, agranulositosis, anemia alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi, alergi. gatal-gatal, eritema, dermatitis)

Penggunaan sulfonylureas selama kehamilan tidak dianjurkan, karena kebanyakan dari mereka termasuk dalam kelas C oleh FDA (Food and Drug Administration, USA), sebagai gantinya mereka diresepkan terapi insulin.

Pasien lanjut usia tidak dianjurkan untuk menggunakan obat long-acting (glibenclamide) karena peningkatan risiko hipoglikemia. Pada usia ini, lebih disukai menggunakan turunan jarak pendek - gliclazide, glykvidon.

Meglitinida - Regulator prandial (repaglinide, nateglinide).

Repaglinide adalah turunan dari asam benzoat. Meskipun terdapat perbedaan dalam struktur kimia dari turunan sulfonylurea, ia juga memblokir saluran kalium yang bergantung pada ATP dalam membran sel beta yang berfungsi secara fungsional dari peralatan pulau pankreas, menyebabkan depolarisasi dan pembukaan saluran kalsium, sehingga memicu lonjakan insulin. Respon insulinotropik terhadap asupan makanan berkembang dalam 30 menit setelah aplikasi dan disertai dengan penurunan kadar glukosa darah selama periode makan (konsentrasi insulin tidak meningkat di antara waktu makan). Seperti halnya turunan sulfonilurea, efek samping utamanya adalah hipoglikemia. Dengan hati-hati, repaglinide diresepkan untuk pasien dengan insufisiensi hati dan / atau ginjal.

Nateglinide adalah turunan dari D-phenylalanine. Tidak seperti agen hipoglikemik oral lainnya, efek nateglinide pada sekresi insulin lebih cepat, tetapi kurang persisten. Nateglinide digunakan terutama untuk mengurangi hiperglikemia postprandial pada diabetes tipe 2.

Biguanides, yang mulai digunakan untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 di tahun 70-an abad ke-20, tidak merangsang sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Tindakan mereka terutama ditentukan oleh penekanan glukoneogenesis di hati (termasuk glikogenolisis) dan peningkatan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer. Mereka juga menghambat inaktivasi insulin dan meningkatkan ikatannya dengan reseptor insulin (ini meningkatkan penyerapan glukosa dan metabolismenya).

Biguanides (tidak seperti turunan sulfonylurea) tidak mengurangi kadar glukosa darah pada orang sehat dan pada pasien dengan diabetes tipe 2 setelah puasa semalaman, tetapi secara signifikan membatasi kenaikannya setelah makan tanpa menyebabkan hipoglikemia.

Biguanides hipoglikemik - metformin dan lain-lain - juga digunakan untuk diabetes mellitus tipe 2. Selain tindakan menurunkan gula, biguanida dengan penggunaan jangka panjang memiliki efek positif pada metabolisme lipid. Persiapan kelompok ini menghambat lipogenesis (proses dimana glukosa dan zat lain diubah menjadi asam lemak dalam tubuh), mengaktifkan lipolisis (proses pemisahan lipid, terutama trigliserida yang terkandung dalam lemak, menjadi asam lemak mereka di bawah aksi enzim lipase), mengurangi nafsu makan, mempromosikan penurunan berat badan. Dalam beberapa kasus, penggunaannya disertai dengan penurunan kadar trigliserida, kolesterol dan LDL (ditentukan pada perut kosong) dalam serum darah. Pada diabetes mellitus tipe 2, gangguan metabolisme karbohidrat dikombinasikan dengan perubahan metabolisme lipid. Jadi, 85-90% pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 mengalami peningkatan berat badan. Oleh karena itu, dengan kombinasi kelebihan berat badan dan diabetes mellitus tipe 2, obat-obatan yang menormalkan metabolisme lipid ditunjukkan.

Indikasi untuk resep biguanide adalah diabetes mellitus tipe 2 (terutama dalam kasus yang melibatkan obesitas) dengan tidak efektifnya terapi diet, serta dengan tidak efektifnya obat sulfonylurea.

Dengan tidak adanya insulin, efek biguanides tidak muncul.

Biguanides dapat digunakan dalam kombinasi dengan insulin dengan adanya resistensi terhadapnya. Kombinasi obat-obatan ini dengan turunan sulfonamide diindikasikan dalam kasus-kasus di mana yang terakhir tidak memberikan koreksi lengkap dari gangguan metabolisme. Biguanida dapat menyebabkan perkembangan asidosis laktat (asidosis laktat), yang membatasi penggunaan obat dalam kelompok ini.

Biguanida dikontraindikasikan dengan adanya asidosis dan kecenderungannya (memprovokasi dan meningkatkan akumulasi laktat), dalam kondisi yang disertai dengan hipoksia (termasuk gagal jantung dan pernapasan, fase akut infark miokard, insufisiensi akut sirkulasi serebral, anemia), dll.

Efek samping biguanides lebih umum daripada turunan sulfonylurea (20% berbanding 4%), pertama-tama ini adalah reaksi samping dari saluran pencernaan: rasa logam di mulut, fenomena dispepsia, dll. Tidak seperti turunan sulfonylurea, hipoglikemia ketika menggunakan biguanides (misalnya, metformin a) jarang terjadi.

Asidosis laktat, yang kadang-kadang muncul ketika mengambil metformin, dianggap sebagai komplikasi serius, sehingga metformin tidak boleh diresepkan untuk gagal ginjal dan kondisi yang mempengaruhi perkembangannya - gangguan fungsi ginjal dan / atau hati, gagal jantung, dan patologi paru-paru.

Biguanida tidak boleh diberikan bersamaan dengan simetidin, karena mereka bersaing satu sama lain dalam proses sekresi tubular di ginjal, yang dapat menyebabkan penumpukan biguanida, di samping itu, simetidin mengurangi biotransformasi biguanida di hati.

Kombinasi glibenclamide (turunan sulfonylurea generasi kedua) dan metformin (biguanide) secara optimal menggabungkan sifat-sifatnya, memungkinkan Anda untuk mencapai efek hipoglikemik yang diinginkan dengan dosis yang lebih rendah dari masing-masing obat dan mengurangi risiko efek samping.

Sejak 1997, praktik klinis termasuk thiazolidinediones (glitazones), Struktur kimianya didasarkan pada cincin tiazolidin. Kelompok agen antidiabetes baru ini termasuk pioglitazone dan rosiglitazone. Obat-obatan dari kelompok ini meningkatkan sensitivitas jaringan target (otot, jaringan adiposa, hati) terhadap insulin, menurunkan sintesis lipid dalam sel otot dan lemak. Tiazolidinediones adalah agonis reseptor PPAR sel selektif (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). Pada manusia, reseptor ini ditemukan di "jaringan target" penting untuk aksi insulin: di jaringan adiposa, otot rangka, dan di hati. Reseptor nuklir PPARγ mengatur transkripsi gen yang bertanggung jawab insulin yang terlibat dalam kontrol produksi, transportasi, dan pemanfaatan glukosa. Selain itu, gen sensitif PPARγ terlibat dalam metabolisme asam lemak.

Agar tiazolidinediones memiliki efeknya, keberadaan insulin diperlukan. Obat-obat ini mengurangi resistensi insulin dari jaringan perifer dan hati, meningkatkan konsumsi glukosa yang tergantung insulin dan mengurangi pelepasan glukosa dari hati; mengurangi kadar trigliserida rata-rata, meningkatkan konsentrasi HDL dan kolesterol; mencegah hiperglikemia saat perut kosong dan setelah makan, serta glikosilasi hemoglobin.

Inhibitor alfa glukosidase (acarbose, miglitol) menghambat pemecahan poli-dan oligosakarida, mengurangi pembentukan dan penyerapan glukosa dalam usus dan dengan demikian mencegah perkembangan hiperglikemia postprandial. Karbohidrat tidak berubah yang diambil bersama makanan masuk ke bagian bawah usus besar dan kecil, sementara penyerapan monosakarida diperpanjang hingga 3-4 jam, tidak seperti agen hipoglikemik sulfonamide, mereka tidak meningkatkan pelepasan insulin dan, karenanya, tidak menyebabkan hipoglikemia.

Peran penting dalam efek positif acarbose pada metabolisme glukosa adalah milik glukagon-like peptide-1 (GLP-1), yang disintesis dalam usus (tidak seperti glukagon yang disintesis oleh sel-sel pankreas) dan dilepaskan ke aliran darah sebagai respons terhadap asupan makanan.

Terapi acarbose jangka panjang telah terbukti disertai dengan pengurangan yang signifikan dalam risiko pengembangan komplikasi jantung yang bersifat aterosklerotik. Inhibitor alfa-glukosidase digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan agen hipoglikemik oral lainnya. Dosis awal adalah 25-50 mg segera sebelum makan atau selama makan, dan selanjutnya dapat ditingkatkan secara bertahap (dosis harian maksimum 600 mg).

Indikasi untuk penunjukan inhibitor alpha-glukosidase adalah diabetes mellitus tipe 2 dengan ketidakefektifan terapi diet (yang harus minimal 6 bulan), serta diabetes mellitus tipe 1 (sebagai bagian dari terapi kombinasi).

Persiapan kelompok ini dapat menyebabkan fenomena dispepsia yang disebabkan oleh gangguan pencernaan dan penyerapan karbohidrat, yang dimetabolisme di usus besar untuk membentuk asam lemak, karbon dioksida dan hidrogen. Oleh karena itu, pengangkatan inhibitor alpha-glukosidase membutuhkan kepatuhan yang ketat terhadap diet dengan kandungan karbohidrat kompleks yang terbatas, termasuk sukrosa.

Acarbose dapat dikombinasikan dengan agen antidiabetik lainnya. Neomycin dan Kolestiramin meningkatkan efek acarbose, sambil meningkatkan frekuensi dan tingkat keparahan efek samping dari saluran pencernaan. Ketika dikombinasikan dengan antasida, adsorben dan enzim yang meningkatkan proses pencernaan, efektivitas acarbose berkurang.

Dengan demikian, kelompok agen hipoglikemik mencakup sejumlah obat yang efektif. Mereka memiliki mekanisme aksi yang berbeda, berbeda dalam parameter farmakokinetik dan farmakodinamik. Pengetahuan tentang fitur-fitur ini memungkinkan dokter untuk membuat pilihan terapi yang paling individual dan benar.

Ametov A.S. Regulasi sekresi insulin pada normal dan diabetes mellitus tipe 2: peran incretins // BC. - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Efek praktis ganda dari acarbose - inhibitor alfa-glukosidase // Farmateka.- 2004.-, 5, hal.39-43.

Farmakologi Dasar dan Klinis / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- hlm. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Peran dan tempat Avandia dalam pencegahan diabetes mellitus tipe 2 // BC. 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Pengobatan diabetes mellitus tipe 2 // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablet untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2 // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Farmakologi klinis oleh Goodman dan Gilman / Under total. ed. A.G. Gilman, red. J. Hardman dan L. Limberd. Per. dari Bahasa Inggris.- M.: Praktika, 2006.- hal. 1305-1310.

Mashkovsky MD Obat-obatan: dalam 2 t.- 14 ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD Obat-obatan dari abad XX.- 1998.- hal. 72, 73.

Mikhailov I.B. Buku pegangan dokter tentang farmakologi klinis: panduan untuk dokter - SPb.: Foliant, 2001.- hal. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin adalah satu-satunya biguanide dengan berbagai aksi yang direkomendasikan oleh IDF sebagai obat dari baris pertama pilihan // BC. - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Farmakoterapi rasional penyakit pada sistem endokrin dan metabolisme: Tangan. untuk praktisi / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova dan lainnya; di bawah total ed. Saya Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- hal. 40-59.- (Farmakoterapi rasional: Ser. Panduan bagi praktisi; V. 12).

Daftar Produk Obat Rusia Radar Patient / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- hlm. 72-76.

Farmakologi dengan formulasi: Buku teks untuk sekolah dan perguruan tinggi kedokteran dan farmasi / Ed. V.M. Vinogradov, edisi ke-4, Kor.- SPb.: SpecLit., 2006.- hal. 693-697.

Pedoman Federal untuk penggunaan obat-obatan (sistem formularium) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- hal. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologi: Buku Pelajaran.- 7. ed., pererab. dan tambahan..- M.: Geotar-Med, 2002.- hal. 433-443.

Kelompok farmakologis - Sintetik hipoglikemik dan cara lain

Persiapan subkelompok tidak termasuk. Aktifkan

Deskripsi

Obat hipoglikemik atau antidiabetik adalah obat yang menurunkan glukosa darah dan digunakan untuk mengobati diabetes.

Agen hipoglikemik oral (hipoglikemik) dapat diklasifikasikan sebagai berikut:

- turunan sulfonylurea (glibenclamide, glycidone, gliclazide, glimepiride, glipizide, chlorpropamide);

- meglitinides (nateglinide, repaglinide);

- biguanides (buformin, metformin, phenformin);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone);

- inhibitor alpha-glukosidase (acarbose, miglitol);

Sifat hipoglikemik turunan sulfonylurea ditemukan secara kebetulan. Kemampuan senyawa dari kelompok ini untuk memiliki efek hipoglikemik ditemukan pada 50-an, ketika penurunan glukosa darah diamati pada pasien yang menerima persiapan sulfanilamide antibakteri untuk pengobatan penyakit menular. Dalam hal ini, pencarian dimulai untuk turunan sulfonamide dengan efek hipoglikemik yang jelas pada tahun 1950-an. Sintesis turunan sulfonylurea pertama, yang dapat digunakan untuk pengobatan diabetes, telah dilakukan. Obat-obatan seperti pertama adalah carbutamide (Jerman, 1955) dan tolbutamide (USA, 1956). Di awal 50-an. turunan sulfonylurea ini telah mulai diterapkan dalam praktik klinis. Di 60-70-an Persiapan Sulfonylurea dari generasi II muncul. Perwakilan pertama dari obat sulfonylurea generasi kedua - glibenclamide - mulai digunakan untuk pengobatan diabetes pada tahun 1969, pada tahun 1970 mulai menggunakan glibornurid, sejak tahun 1972 - glipizide. Hampir bersamaan, gliclazide dan glikvidon muncul.

Pada tahun 1997, repaglinide (sekelompok meglitinida) diizinkan untuk pengobatan diabetes.

Thiazolidinediones (glitazones) memasuki praktik klinis pada tahun 1997. Troglitazone adalah obat pertama yang disetujui untuk digunakan sebagai agen hipoglikemik, tetapi penggunaannya dilarang pada tahun 2000 karena hepatotoksisitasnya yang tinggi. Hingga saat ini, dua obat digunakan dalam kelompok ini - pioglitazone dan rosiglitazone.

Selain itu, ada bukti bahwa sulfonilurea primer merangsang pelepasan somatostatin dan dengan demikian menghambat sekresi glukagon.

Generasi I: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acetohexamide, chlorpropamide.

Generasi II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

Generasi III: glimepiride.

Saat ini, di Rusia, persiapan sulfonylurea generasi I praktis tidak digunakan.

Perbedaan utama antara obat generasi kedua dari turunan sulfonilurea generasi pertama adalah aktivitas yang lebih besar (50-100 kali), yang memungkinkan mereka digunakan dalam dosis yang lebih rendah dan, karenanya, mengurangi kemungkinan efek samping. Perwakilan individu dari turunan sulfonylurea hipoglikemik dari generasi pertama dan kedua berbeda dalam aktivitas dan tolerabilitas. Dengan demikian, dosis harian obat-obatan dari generasi pertama - tolbutamide dan chlorpropamide - 2 dan 0,75 g, masing-masing, dan obat-obatan dari generasi kedua - glibenclamide - 0,02 g; glycvidone - 0,06-0,12 g. Persiapan generasi kedua biasanya ditoleransi lebih baik oleh pasien.

Glikvidon adalah obat yang dapat diresepkan untuk pasien dengan gangguan ginjal cukup parah, karena hanya 5% metabolit yang dihilangkan melalui ginjal, sisanya (95%) melalui usus.

Glipizid, memiliki efek yang jelas, minimal dalam hal reaksi hipoglikemik, karena tidak menumpuk dan tidak memiliki metabolit aktif.

Turunan sulfonilurea meningkatkan efek dan intoleransi alkohol, mungkin karena oksidasi asetaldehida yang tertunda. Reaksi seperti antabus mungkin terjadi.

Penggunaan sulfonylureas selama kehamilan tidak dianjurkan, karena kebanyakan dari mereka termasuk kelas C di bawah FDA (Food and Drug Administration), terapi insulin yang diresepkan sebagai gantinya.

Meglitinida - Regulator prandial (repaglinide, nateglinide).

Biguanides, yang mulai digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2 pada tahun 70-an, jangan merangsang sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Tindakan mereka terutama ditentukan oleh penekanan glukoneogenesis di hati (termasuk glikogenolisis) dan peningkatan pemanfaatan glukosa oleh jaringan perifer. Mereka juga menghambat inaktivasi insulin dan meningkatkan ikatannya dengan reseptor insulin (ini meningkatkan penyerapan glukosa dan metabolismenya).

Indikasi untuk resep biguanide adalah diabetes mellitus tipe 2 (terutama dalam kasus yang melibatkan obesitas) dengan tidak efektifnya terapi diet, serta dengan tidak efektifnya obat sulfonylurea.

Dengan tidak adanya insulin, efek biguanides tidak muncul.

Saat ini, kelas baru agen hipoglikemik telah muncul - mretetik incretin. Incretin adalah hormon yang disekresikan oleh beberapa jenis sel usus kecil sebagai respons terhadap asupan makanan dan merangsang sekresi insulin. Dua hormon telah diidentifikasi - sebuah polipeptida seperti glukagon (GLP-1) dan sebuah insulinotropic polypeptide (HIP) yang bergantung pada glukosa.

Untuk mretetik incretin termasuk 2 kelompok obat:

- zat yang meniru aksi GLP-1 adalah analog dari GLP-1 (liraglutide, exenatide, lixisenatide);

- zat yang memperpanjang kerja GLP-1 endogen karena blokade dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) - enzim yang menghancurkan GLP-1 - penghambat DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Obat hipoglikemik oral: daftar, prinsip tindakan mereka

Perawatan diabetes tipe 1 dan tipe 2 memiliki perbedaan yang signifikan. Pada diabetes tipe 2, fungsi mensintesis insulin dipertahankan, tetapi diproduksi dalam jumlah yang berkurang. Pada saat yang sama, sel-sel jaringan menjadi kurang rentan terhadap hormon. Mengoreksi pelanggaran ini berhasil mengelola obat hipoglikemik oral.

Jenis obat hipoglikemik oral

Obat hipoglikemik banyak diproduksi, mereka berbeda dalam asal dan formula kimianya. Ada beberapa kelompok agen hipoglikemik oral:

turunan sulfonylurea;
glinida;
biguanides;
thiazolidinedione;
inhibitor α-glukosidase;
incretins.

Selain itu, kelompok baru obat penurun glukosa baru-baru ini telah disintesis - ini adalah turunan dari sodium-glukosa cotransporter tipe 2 inhibitor (SGLT2).

Turunan biguanide

Saat ini, hanya satu dari biguanides yang digunakan. metformin. Faktanya, obat ini tidak mempengaruhi sintesis insulin, dan karena itu akan sama sekali tidak efektif jika insulin tidak disintesis sama sekali. Obat ini menyadari efek terapeutiknya melalui peningkatan pemanfaatan glukosa, peningkatan transpornya melalui membran sel, serta penurunan glukosa darah.

Selain itu, obat ini memiliki efek anorektik, karena dapat digunakan dalam pengobatan obesitas di bawah pengawasan dokter. Ngomong-ngomong, beberapa "pil ajaib" untuk menurunkan berat badan mengandung zat ini, sementara produsen yang tidak bermoral mungkin tidak menentukannya dalam komposisi. Penggunaan obat-obatan semacam itu bisa sangat berbahaya bagi kesehatan. Metformin adalah obat antidiabetes yang diresepkan oleh dokter, dengan mempertimbangkan indikasi dan kontraindikasi.

Kontraindikasi penggunaan biguanides:

Diabetes tipe 1;
Ketoasidosis;
Gagal ginjal;
Gagal jantung;
Ggn fungsi hati;
Kegagalan pernafasan karena penyakit paru-paru;
Usia lanjut.

Jika seorang wanita yang menggunakan metformin hamil, dia harus berhenti menggunakan obat ini. Penggunaan metformin hanya akan mungkin setelah berhenti menyusui.

Sulfonil Urea Derivatif

Sangat sering dalam pengobatan resor diabetes tipe 2 dengan penggunaan turunan sulfonylurea. Ada tiga generasi obat sulfonylurea:

Generasi pertama: tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide.
Generasi kedua: glibenclamide, glizoxepid, glikvidon, glipizid.
Generasi ketiga: glimepiride.

Persiapan generasi pertama telah benar-benar kehilangan relevansinya, dan karena itu sekarang mereka praktis tidak digunakan. Persiapan generasi kedua dan ketiga beberapa kali lebih aktif daripada persiapan generasi pertama. Selain itu, kemungkinan efek samping ketika menggunakan obat sulfonilurea yang lebih modern jauh lebih sedikit. Obat pertama dari generasi kedua adalah glibenclamide, yang berhasil digunakan sekarang.

Obat sulfonilurea memiliki tingkat keparahan efek dan durasi aksi yang berbeda-beda. Di antara mereka, glibenclamide memiliki efek hipoglikemik yang paling jelas. Mungkin ini adalah perwakilan paling populer di antara obat sulfonylurea. Yang paling umum kedua adalah gliclazide. Obat ini tidak hanya memiliki efek hipoglikemik, tetapi juga memiliki efek positif pada sifat reologi darah, serta sirkulasi mikro.

Turunan Sulfonylurea merangsang sekresi insulin dan pelepasannya dari sel beta, dan juga mengembalikan sensitivitas sel-sel ini terhadap glikemia.

Fitur penggunaan:

Tidak efektif dengan hilangnya sel beta pankreas secara signifikan pada pasien;
Pada beberapa pasien, untuk alasan yang tidak diketahui, tidak memiliki efek antidiabetes;
Efektif hanya dengan diet;
Harus diminum setengah jam sebelum makan.

Kontraindikasi utama untuk penggunaan obat sulfonilurea adalah diabetes mellitus tipe 1, keadaan ketoasidosis, kehamilan dan menyusui, operasi serius.

Inhibitor alfa glukosidase

Kelompok ini diwakili oleh obat-obatan acarbose dan miglitol. Mereka mengurangi penyerapan di sebagian besar karbohidrat karbohidrat (maltosa, sukrosa, pati). Akibatnya, peringatan perkembangan hiperglikemia. Penggunaan inhibitor alpha-glukosidase dapat menyebabkan segala macam fenomena dispepsia (perut kembung, diare) karena pelanggaran proses pencernaan, serta penyerapan karbohidrat. Untuk menghindari efek buruk pada bagian saluran pencernaan, pengobatan dimulai dengan dosis kecil, secara bertahap meningkatkannya. Pil harus diminum bersama makanan. Selain itu, penting untuk mengikuti diet dan membatasi konsumsi karbohidrat kompleks.

Dalam kasus gejala dispepsia tidak dapat menggunakan persiapan enzim, antasida, sorben. Ini, tentu saja, meningkatkan pencernaan, menghilangkan perut kembung dan diare, tetapi efektivitas inhibitor alpha glukosidase akan terasa menurun.

Acarbose adalah satu-satunya agen oral yang dapat digunakan dalam pengobatan kompleks diabetes tergantung insulin. Selain itu, menurut penelitian modern, pengobatan acarbose disertai dengan penurunan perkembangan aterosklerosis vaskular dan penurunan risiko pengembangan komplikasi jantung dalam pengaturan aterosklerosis.

Kontraindikasi untuk penggunaan inhibitor alpha-glukosidase:

Penyakit radang usus;
Sirosis hati;
Bisul usus;
Penyempitan usus;
Gagal ginjal kronis;
Kehamilan dan menyusui.

Turunan thiazolidinedione (glitazones)

Perwakilan dari kelompok pil ini pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandia), pyaglar. Tindakan kelompok obat ini adalah karena peningkatan sensitivitas jaringan target terhadap aksi insulin, sehingga meningkatkan pemanfaatan glukosa. Glitazon tidak mempengaruhi sintesis insulin oleh sel beta. Efek hipoglikemik tiazolidinediones mulai muncul setelah satu bulan, dan mungkin butuh hingga tiga bulan untuk mendapatkan efek penuh.

Menurut data penelitian, glitazon meningkatkan metabolisme lipid, serta mengurangi tingkat faktor-faktor tertentu yang berperan dalam lesi vaskular aterosklerotik. Studi skala besar sedang dilakukan secara aktif untuk menentukan apakah glitazon dapat digunakan sebagai sarana untuk mencegah diabetes tipe 2 dan mengurangi kejadian komplikasi kardiovaskular.

Namun, tiazolidinediones memiliki efek samping: peningkatan berat badan dan risiko gagal jantung.

Tiazolidinedion direkomendasikan untuk digunakan bersama dengan biguanida, sediaan sulfonilurea, insulin.

Derivatif Glinide

Perwakilan dari grup ini adalah Repaglinide (Novonorm) dan nateglinide (starlix). Ini adalah obat aksi singkat yang merangsang sekresi insulin, yang memungkinkan Anda menjaga kadar glukosa tetap terkendali setelah makan. Pada hiperglikemia berat pada perut kosong, glinida tidak efektif.

Efek insulinotropic berkembang cukup cepat ketika mengambil glinida. Dengan demikian, produksi insulin terjadi dua puluh menit setelah minum pil Novonorm dan lima hingga tujuh menit setelah minum Starlix.

Di antara efek samping - kenaikan berat badan, serta mengurangi efektivitas obat dengan penggunaan jangka panjang.

Kontraindikasi meliputi kondisi berikut:

Diabetes tergantung insulin;
Ginjal, gagal hati;
Kehamilan dan menyusui.

Incretin

Ini adalah kelas baru obat hipoglikemik, yang meliputi turunan dari inhibitor dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) dan turunan dari agonis peptide-1 glucogon-like (GLP-1). Incretin adalah hormon yang dilepaskan dari usus saat makan. Mereka merangsang sekresi insulin dan peran utama dalam proses ini dimainkan oleh insulinotropic (HIP) dan glukosa-like-glucogon-like peptide (GLP-1). Ini terjadi pada tubuh yang sehat. Dan pada pasien dengan diabetes tipe 2, sekresi incretin menurun, dan sekresi insulin menurun.

Inhibitor dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) pada dasarnya adalah aktivator GLP-1 dan HIP. Di bawah pengaruh inhibitor DPP-4, durasi aksi incretin meningkat. Perwakilan dari inhibitor dipeptidyl peptidase-4 adalah sitagliptin, yang diproduksi dengan nama dagang Januvia.

Januvia merangsang sekresi insulin, dan juga menekan sekresi hormon glukagon. Ini terjadi hanya di bawah kondisi hiperglikemia. Dengan konsentrasi glukosa normal, mekanisme di atas tidak termasuk, itu membantu untuk menghindari hipoglikemia, yang terjadi dalam pengobatan obat hipoglikemik kelompok lain. Diproduksi Januvia dalam bentuk pil.

Tetapi turunan dari agonis GLP-1 (Victose, Lixumium) diproduksi dalam bentuk solusi untuk pemberian subkutan, yang tentu saja kurang nyaman dibandingkan dengan penggunaan tablet.

SGLT2 Derivatif Penghambat

Turunan dari inhibitor cotransporter sodium-glukosa tipe 2 (SGLT2) adalah kelompok terbaru dari obat hipoglikemik. Perwakilannya dapagliflozin dan canagliflozin disetujui oleh FDA pada 2012 dan 2013, masing-masing. Mekanisme kerja tablet ini didasarkan pada penghambatan aktivitas SGLT2 (cotransporter sodium-glukosa tipe 2).

SGLT2 adalah protein transpor utama yang terlibat dalam reabsorpsi (reabsorpsi) glukosa dari ginjal ke dalam darah. Obat penghambat SGLT2 menurunkan konsentrasi glukosa dalam darah dengan mengurangi reabsorpsi ginjalnya. Artinya, obat merangsang pelepasan glukosa dalam urin.

Efek bersamaan dalam penggunaan inhibitor SGLT2 adalah penurunan tekanan darah, serta berat badan. Di antara efek samping obat dapat mengembangkan hipoglikemia, infeksi saluran kemih.

Dapagliflozin dan kanagliflozin dikontraindikasikan pada diabetes tergantung insulin, ketoasidosis, gagal ginjal, kehamilan.

Itu penting! Obat yang sama mempengaruhi orang secara berbeda. Kadang-kadang tidak mungkin untuk mencapai efek yang diinginkan terhadap latar belakang terapi dengan obat tunggal. Dalam kasus seperti itu, lakukan pengobatan kombinasi dengan beberapa agen hipoglikemik oral. Skema terapi semacam itu memungkinkan Anda bekerja pada bagian penyakit yang berbeda, meningkatkan sekresi insulin, serta mengurangi resistensi insulin jaringan.

Valery Grigorov, pengulas medis

7.579 total dilihat, 3 kali dilihat hari ini