Canagliflozin

Alasan

Canagliflozin

Konten

Nama latin [sunting]

Grup farmakologis [sunting]

Sintetis hipoglikemik dan cara lain

Karakteristik zat [sunting]

Canagliflozin, agen oral hipoglikemik, adalah inhibitor cotransporter yang bergantung pada natrium dari glukosa tipe 2 (SGLT2).

Farmakologi [sunting]

Tindakan farmakologis - hipoglikemik.

Telah ditunjukkan bahwa pada pasien dengan diabetes mellitus terdapat peningkatan reabsorpsi glukosa oleh ginjal, yang dapat berkontribusi pada peningkatan konsentrasi glukosa yang persisten. SGLT2, diekspresikan dalam tubulus ginjal proksimal, bertanggung jawab untuk sebagian besar reabsorpsi glukosa dari lumen tubulus.

Canagliflozin adalah inhibitor SGLT2. Menghambat SGLT2, kangagloflozin mengurangi reabsorpsi glukosa yang difilter dan mengurangi ambang ginjal untuk glukosa (PPG), sehingga meningkatkan ekskresi glukosa oleh ginjal, yang mengarah pada penurunan glukosa plasma menggunakan mekanisme insulin-independen pada pasien dengan diabetes tipe 2. Peningkatan ekskresi glukosa oleh ginjal, dengan menghambat SGLT2, juga menyebabkan diuresis osmotik, efek diuretik mengarah pada penurunan SBP; peningkatan ekskresi glukosa oleh ginjal menyebabkan hilangnya kalori dan, sebagai akibatnya, penurunan berat badan.

Dalam uji klinis, setelah pemberian canagliflozin oral tunggal dan berulang pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, PPG menurun secara tergantung pada dosis, dan ekskresi glukosa ginjal meningkat. Nilai awal PPG adalah sekitar 13 mmol / l, penurunan maksimum rata-rata PPG 24 jam diamati ketika menggunakan cangliflozin dengan dosis 300 mg 1 kali per hari dan berkisar antara 4 hingga 5 mmol / l, yang menunjukkan risiko rendah hipoglikemia selama pengobatan. Dalam perjalanan studi klinis canagliflozin dalam dosis 100 hingga 300 mg 1 kali per hari untuk pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 selama 16 hari, penurunan PPG dan peningkatan ekskresi glukosa ginjal adalah konstan. Konsentrasi glukosa dalam plasma darah menurun dosis-tergantung pada hari pertama penggunaan, diikuti dengan penurunan konsentrasi glukosa plasma pada saat perut kosong dan setelah makan.

Penggunaan canagliflozin sekali dalam dosis 300 mg sebelum asupan makanan campuran oleh pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 menyebabkan keterlambatan penyerapan glukosa dalam usus dan penurunan glikemia postprandial melalui mekanisme ginjal dan ekstrarenal.

Dalam studi klinis, penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau sebagai tambahan terapi dengan satu atau dua obat hipoglikemik oral menyebabkan perubahan rata-rata glikemia puasa dari awal dibandingkan dengan plasebo dari.21.2 ke.91.9 mmol / l ketika menggunakan canagliflozin dalam dosis. 100 mg dan dari.91.9 hingga.42.4 mmol / l masing-masing dengan dosis 300 mg. Efek ini mendekati maksimal setelah hari pertama terapi dan bertahan selama seluruh periode pengobatan.

Dalam studi klinis tentang penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau terapi tambahan untuk satu atau dua agen hipoglikemik oral, glikemia postprandial diukur setelah melakukan tes toleransi glukosa dengan sarapan campuran standar. Penggunaan canagliflozin menghasilkan penurunan rata-rata tingkat glikemia postprandial dibandingkan dengan baseline sehubungan dengan plasebo dari.51,5 ke.72,7 mmol / l ketika menggunakan canagliflozin 100 mg dan dari −2,1 ke −3,5 mmol / L - masing-masing dengan dosis 300 mg, sehubungan dengan penurunan konsentrasi glukosa sebelum makan dan penurunan fluktuasi kadar glikemia postprandial.

Studi tentang penggunaan canagliflozin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 menunjukkan peningkatan fungsi sel beta, menurut model homeostasis untuk fungsi sel beta (model penilaian homeostatik-2 penilaian% B; HOMA2-% B), dan peningkatan tingkat sekresi insulin saat melakukan tes toleransi glukosa dengan sarapan campuran.

Farmakokinetik canagliflozin pada sukarelawan sehat mirip dengan farmakokinetik canagliflozin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Setelah konsumsi tunggal canagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg oleh sukarelawan sehat, canfliflozin cepat diserap, C_maks dalam plasma darah dicapai dalam 1-2 jam (rata-rata T_maks). Plasma C_maks dan AUC dari canagliflozin meningkat sebanding dengan dosis dengan penggunaan canaglifosine dalam dosis dari 50 hingga 300 mg. Tampaknya t terbatas_1/2 berjumlah 10,6 dan 13,1 jam dengan penggunaan kanagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg, masing-masing. Keadaan keseimbangan tercapai 4-5 hari setelah dimulainya terapi dengan canagliflozin dalam dosis 100 atau 300 mg 1 kali sehari.

Farmakokinetik canagliflozin tidak tergantung pada waktu, akumulasi dalam plasma mencapai 36% setelah pemberian berulang.

Bioavailabilitas absolut rata-rata canagliflozin adalah sekitar 65%. Mengonsumsi makanan berlemak tinggi tidak memengaruhi farmakokinetik canagliflozin; oleh karena itu, kanagliflozin dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Namun, mengingat kemampuan canagliflozin untuk mengurangi peningkatan glikemia postprandial karena perlambatan penyerapan glukosa dalam usus, dianjurkan untuk mengambil canagliflozin sebelum makan pertama.

Sedang V_ss canaglyflozina setelah infus IV tunggal pada sukarelawan sehat adalah 119 liter, menunjukkan distribusi luas dalam jaringan. Kanagliflozin sebagian besar terikat pada protein plasma (99%), terutama albumin. Komunikasi dengan protein tidak tergantung pada konsentrasi kanagliflozin plasma dan tidak berubah secara signifikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau hati.

O-glukuronidasi adalah jalur utama untuk metabolisme kangagloflozin. Glukuronidasi terjadi terutama dengan partisipasi UGT1A9 dan UGT2B4 pada dua metabolit O-glukuronide yang tidak aktif. Metabolisme canagliflozin yang dimediasi CYP3A4 yang dimediasi dalam tubuh manusia minimal (sekitar 7%).

Setelah pemberian oral dosis tunggal 14 relawan sehat C-kanagliflozin 41,5; 7 dan 3,2% dari dosis radioaktif yang diberikan terdeteksi dalam tinja sebagai cangliflozin, metabolit terhidroksilasi dan metabolit O-glukuronida, masing-masing. Sirkulasi enterohepatik kanagliflozine diabaikan.

Sekitar 33% dari dosis radioaktif yang diberikan terdeteksi dalam urin, terutama dalam bentuk metabolit O-glukuronide (30,5%). Kurang dari 1% dari dosis diekskresikan sebagai kanagliflozin yang tidak berubah oleh ginjal. Klirens ginjal dengan kanagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg bervariasi 1,3-1,55 ml / menit.

Canagliflozin termasuk dalam obat-obatan dengan clearance rendah, rata-rata pembersihan sistemik adalah sekitar 192 ml / menit pada individu sehat setelah a / dalam pendahuluan.

Aplikasi [sunting]

Diabetes tipe 2 pada orang dewasa sebagai sarana monoterapi atau sebagai bagian dari terapi kombinasi dengan agen hipoglikemik lainnya, termasuk insulin.

Canagliflozin: Kontraindikasi [sunting]

Hipersensitivitas, diabetes mellitus tipe 1, ketoasidosis diabetikum, gagal ginjal berat, gagal hati berat, kehamilan dan menyusui, anak di bawah 18 tahun.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui [sunting]

Penggunaan canagliflozina dikontraindikasikan selama kehamilan.

Canagliflozin merupakan kontraindikasi pada wanita selama menyusui.

Canagliflozin: Efek samping [sunting]

Sangat sering (≥1 / 10); sering (≥1 / 100, 2), pasien lanjut usia, pasien yang menggunakan diuretik atau obat yang berinteraksi dengan RAAS (misalnya, ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin), atau pada pasien dengan SBP rendah. Sebelum memulai pengobatan dengan canagliflozin pada pasien dengan satu atau lebih dari karakteristik di atas, status volumetrik harus dievaluasi dan disesuaikan. Tanda dan gejala penurunan volume intravaskular harus dipantau setelah memulai terapi.

Disfungsi ginjal

Canagliflozin menyebabkan peningkatan kadar kreatinin serum dan penurunan kadar eGFR. Pasien dengan hipovolemia mungkin lebih rentan terhadap perubahan ini. Infus fungsi ginjal dapat terjadi setelah memulai pengobatan dengan cangagloflozin. Untuk pasien dengan tingkat eGFR 2, pemantauan fungsi ginjal yang lebih sering direkomendasikan.

Canagliflozin dapat menyebabkan hiperkalemia. Pasien dengan disfungsi ginjal sedang, meminum obat yang memengaruhi ekskresi kalium, seperti diuretik hemat kalium atau obat yang memengaruhi RAAS, berisiko lebih tinggi mengalami hiperkalemia. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan pasien yang cenderung mengalami hiperkalemia karena penggunaan obat-obatan atau karena alasan medis lainnya, memerlukan pemantauan berkala tingkat kalium dalam serum darah setelah memulai penggunaan canagliflozin.

Infeksi jamur pada alat kelamin

Canagliflozin meningkatkan risiko pengembangan infeksi jamur pada organ genital. Pasien dengan riwayat infeksi jamur pada organ genital dan pria yang belum disunat lebih berisiko. Kontrol dan perawatan yang tepat diperlukan.

Dalam pengobatan dengan canagloflozin, kasus reaksi hipersensitivitas (misalnya, urtikaria umum) telah diamati, kadang-kadang parah; reaksi-reaksi ini biasanya terjadi dalam beberapa jam atau beberapa hari setelah dimulainya pengobatan dengan canagliflozin. Jika terjadi reaksi hipersensitivitas, diharuskan untuk menghentikan penggunaan canagliflozin, untuk meresepkan pengobatan dan mengendalikan tanda-tanda dan gejala dari reaksi-reaksi ini sampai resolusi mereka.

Pada pasien yang menerima canagliflozin, ada peningkatan risiko patah tulang yang terjadi 12 minggu setelah dimulainya pengobatan. Sebelum memulai pengobatan, faktor-faktor yang menyebabkan peningkatan risiko patah tulang harus dipertimbangkan.

LDL meningkat

Dengan kanagliflozin, peningkatan kadar LDL yang tergantung dosis diamati. Pemantauan dan pengobatan yang tepat diperlukan setelah dimulainya kanagliflozin.

Hipoglikemia dengan penggunaan kombinasi stimulan insulin dan sekresi insulin

Stimulan insulin dan sekresi insulin diketahui menyebabkan hipoglikemia. Canagliflozin dapat meningkatkan risiko hipoglikemia jika dikombinasikan dengan insulin atau insulin secretagogue. Oleh karena itu, untuk meminimalkan risiko hipoglikemia ketika digunakan bersama dengan canagliflozin, mungkin perlu menggunakan dosis insulin yang lebih rendah atau insulin secretagogue.

Mempengaruhi kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme

Belum ditetapkan bahwa canagliflozin dapat memengaruhi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Namun, pasien harus mewaspadai risiko hipoglikemia dalam kasus canagliflozin sebagai tambahan terhadap terapi insulin atau obat yang meningkatkan sekresi, peningkatan risiko reaksi yang tidak diinginkan terkait dengan penurunan volume intravaskular (pusing postural), dan deteriorasi mengelola kendaraan dan mekanisme dalam pengembangan reaksi yang tidak diinginkan.

Kondisi penyimpanan [edit]

Pada suhu tidak lebih tinggi dari 30 ° C. Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Nama Dagang [sunting]

Invokana: tablet, dilapisi film 100 dan 300 mg; Johnson Johnson

Canagliflozin

Tindakan farmasi

Selektif menghambat cotransporter glukosa tipe 2 sodium di tubulus proksimal, yang mengatur reabsorpsi glukosa, yang mengarah ke glikosuria. Penghapusan glukosa dari plasma darah menyebabkan efek diuretik, sehingga mengurangi tekanan darah sistolik. Penurunan berat badan disebabkan oleh hilangnya kalori karena penurunan konsentrasi glukosa plasma.

Farmakokinetik

Setelah konsumsi hingga 65% diserap di saluran pencernaan. Konsentrasi plasma maksimum tercapai dalam 1-2 jam. Komunikasi dengan protein plasma adalah 99%.

Metabolisme di hati.

Waktu paruh adalah 10-13 jam. Eliminasi oleh ginjal.

Indikasi

Ini digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2 sebagai obat untuk monoterapi atau sebagai bagian dari pengobatan kombinasi dengan insulin dan obat hipoglikemik lainnya.

Kontraindikasi

Diabetes tipe I, gagal ginjal dan hati berat, ketoasidosis, intoleransi individu, anak di bawah 18 tahun.

Takaran

Di dalam, sebelum sarapan, 100-300 mg 1 kali sehari.

Dosis harian tertinggi: 300 mg.

Dosis tunggal tertinggi: 300 mg.

Efek samping

Sistem saraf pusat dan perifer: pusing, asthenia, sinkop, kebingungan.

Sistem kardiovaskular: hipotensi ortostatik, dehidrasi, kejang, stroke iskemik.

Sistem pencernaan: haus, mulut kering, muntah, sembelit, pankreatitis.

Sistem muskuloskeletal: osteoporosis tulang belakang lumbosakral dan tulang paha.

Reaksi dermatologis: gatal, jerawat, hiperhidrosis, jarang - fotosensitisasi.

Sistem kemih: glikosuria, poliuria, gatal, terbakar saat buang air kecil, urosepsis.

Sistem reproduksi: dispareunia, kandidiasis vulvovaginal, balanoposthitis, infeksi saluran kemih.

Instruksi khusus

Usia di atas 75 tahun, gagal ginjal dan hati sedang, hipersensitivitas.

Kehamilan dan menyusui

Rekomendasi untuk FDA - kategori C. Kontraindikasi pada kehamilan dan menyusui.

Instruksi khusus

Dalam tiga bulan pertama penggunaan canagliflozin, mengemudi dan bekerja dengan mesin yang bergerak tidak dianjurkan.

Analoginya dengan obat canagliflozin * (canagliflozin *)

Deskripsi obat

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Mekanisme Tindakan

Telah ditunjukkan bahwa pada pasien dengan diabetes mellitus terdapat peningkatan reabsorpsi glukosa oleh ginjal, yang dapat berkontribusi pada peningkatan konsentrasi glukosa yang persisten. Natrium-glukosa cotransporter tipe 2 (SGLT2), dinyatakan dalam tubulus ginjal proksimal, bertanggung jawab atas sebagian besar reabsorpsi glukosa dari lumen tubulus.

Canagliflozin adalah inhibitor cotransporter natrium glukosa tipe 2. Menghambat SGLT2, kangagloflozin mengurangi reabsorpsi glukosa yang disaring dan mengurangi ambang batas ginjal untuk glukosa (PPG), sehingga meningkatkan ekskresi glukosa oleh ginjal, yang mengarah pada penurunan glukosa plasma menggunakan mekanisme yang tergantung insulin pada pasien dengan diabetes tipe 2. Peningkatan ekskresi glukosa oleh ginjal melalui penghambatan SGLT2 juga menyebabkan diuresis osmotik, efek diuretik menyebabkan penurunan tekanan darah sistolik; peningkatan ekskresi glukosa oleh ginjal menyebabkan hilangnya kalori dan, sebagai akibatnya, penurunan berat badan.

Dalam studi fase III, penggunaan canagliflozin dengan dosis 300 mg sebelum makan menghasilkan penurunan konsentrasi glukosa glukosa postprandial yang lebih nyata daripada bila diberikan dengan dosis 100 mg. Efek ini mungkin sebagian disebabkan oleh penghambatan lokal transporter usus SGLT1, dengan mempertimbangkan konsentrasi tinggi canagliflozin dalam lumen usus sebelum penyerapan obat (canagliflozin adalah inhibitor SGLT1 dengan aktivitas rendah). Dalam penelitian, tidak ada malabsorpsi glukosa yang terdeteksi saat menggunakan kanagliflozin.

Dalam uji klinis, setelah pemberian kanagliflozin oral tunggal dan berulang pada pasien dengan diabetes tipe 2, ambang ginjal untuk glukosa menurun secara tergantung pada dosis, dan ekskresi glukosa ginjal meningkat. Nilai awal ambang ginjal untuk glukosa adalah sekitar 13 mmol / l, penurunan maksimum ambang ginjal rata-rata 24 jam diamati ketika menggunakan kanagliflozin dengan dosis 300 mg 1 kali / hari dan berkisar antara 4 sampai 5 mmol / l, yang menunjukkan risiko rendah hipoglikemia selama perawatan. Dalam studi klinis canagliflozin dalam dosis 100 mg hingga 300 mg 1 kali / hari pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 selama 16 hari, penurunan ambang ginjal untuk glukosa dan peningkatan ekskresi glukosa oleh ginjal adalah konstan. Konsentrasi glukosa dalam plasma darah menurun dosis-tergantung pada hari pertama penggunaan, diikuti dengan penurunan konsentrasi glukosa plasma pada saat perut kosong dan setelah makan.

Penggunaan canagliflozin sekali dalam dosis 300 mg sebelum asupan makanan campuran oleh pasien dengan diabetes tipe 2 menyebabkan keterlambatan penyerapan glukosa dalam usus dan penurunan glikemia postprandial melalui mekanisme ginjal dan ekstrarenal.

Dalam studi klinis, 60 sukarelawan sehat menerima canagliflozin oral dosis tunggal dengan dosis 300 mg, canagliflozin dengan dosis 1.200 mg (4 kali dosis maksimum yang disarankan), moksifloksasin dan plasebo. Tidak ada perubahan signifikan dalam interval QT yang diamati._c baik ketika menggunakan kanagliflozin dalam dosis yang disarankan 300 mg, maupun ketika menggunakan kanagliflozin dalam dosis 1.200 mg. Saat menggunakan dosis kanagliflozin 1200 mg C_maks Canagliflozina dalam plasma kira-kira 1,4 kali lebih tinggi daripada C maksimum_ss setelah minum canagliflozin dalam dosis 300 mg 1 kali / hari.

Dalam studi klinis, penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau sebagai tambahan terapi dengan satu atau dua obat hipoglikemik oral menyebabkan perubahan rata-rata glikemia puasa dari awal dibandingkan dengan plasebo dari -1,2 mmol / l ke -1,9 mmol / l saat menggunakan canagliflozin dengan dosis 100 mg dan -1.9 mmol / l hingga -2.4 mmol / l - bila menggunakan kanagliflozin dalam dosis masing-masing 300 mg. Efek ini mendekati maksimal setelah hari pertama terapi dan bertahan selama seluruh periode pengobatan.

Dalam studi klinis tentang penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau terapi tambahan untuk satu atau dua agen hipoglikemik oral, glikemia postprandial diukur setelah melakukan tes toleransi glukosa dengan sarapan campuran standar. Penggunaan canagliflozin menghasilkan pengurangan rata-rata tingkat glikemia postprandial dibandingkan dengan tingkat awal dalam kaitannya dengan plasebo dari -1,5 mmol / l menjadi -2,7 mmol / l - ketika menggunakan canagliflozin dalam dosis 100 mg dan dari -2,1 mmol / l menjadi -3,5 mmol / l - ketika menggunakan kanagliflozin dan dosis masing-masing 300 mg, sehubungan dengan penurunan konsentrasi glukosa sebelum makan dan penurunan fluktuasi kadar glikemia postprandial.

Studi tentang penggunaan canagliflozin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 menunjukkan peningkatan fungsi sel β, menurut penilaian model homeostasis untuk fungsi sel β (model penilaian homeostatik-2 penilaian% B; HOMA2-% B) dan peningkatan tingkat sekresi insulin melakukan tes toleransi glukosa dengan sarapan campuran.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Konten

Nama Rusia

Nama latin dari zat ini adalah Kanagliflozin

Nama kimia

Rumus kotor

Kelompok farmakologis zat Kanagliflozin

Klasifikasi nosologis (ICD-10)

Kode CAS

Zat karakteristik Canagliflozin

Agen oral hipoglikemik adalah inhibitor cotransporter glukosa tipe 2 (SGLT2) yang tergantung-natrium.

Farmakologi

Dalam studi klinis, 60 sukarelawan sehat menerima canagliflozin oral dosis tunggal dengan dosis 300 mg, canagliflozin dengan dosis 1.200 mg (4 kali dosis maksimum yang disarankan), moksifloksasin dan plasebo. Tidak ada perubahan signifikan dalam interval QTc baik ketika menggunakan kanagliflozin dalam dosis yang direkomendasikan 300 mg, atau ketika menggunakan kanagliflozin dalam dosis 1200 mg. Saat menggunakan dosis kanagliflozin 1200 mg C_maks Kanagliflozina dalam plasma sekitar 1,4 kali lebih tinggi C_SS setelah minum canagliflozin dalam dosis 300 mg sekali sehari.

Glikemia saat perut kosong. Dalam studi klinis, penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau sebagai tambahan terapi dengan satu atau dua obat hipoglikemik oral menyebabkan perubahan rata-rata glikemia puasa dari awal dibandingkan dengan plasebo dari.21.2 ke.91.9 mmol / l ketika menggunakan canagliflozin dalam dosis. 100 mg dan dari.91.9 hingga.42.4 mmol / l masing-masing dengan dosis 300 mg. Efek ini mendekati maksimal setelah hari pertama terapi dan bertahan selama seluruh periode pengobatan.

Glikemia postprandial. Dalam studi klinis tentang penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau terapi tambahan untuk satu atau dua agen hipoglikemik oral, glikemia postprandial diukur setelah melakukan tes toleransi glukosa dengan sarapan campuran standar. Penggunaan canagliflozin menghasilkan penurunan rata-rata tingkat glikemia postprandial dibandingkan dengan baseline sehubungan dengan plasebo dari.51,5 ke.72,7 mmol / l ketika menggunakan canagliflozin 100 mg dan dari −2,1 ke −3,5 mmol / L - masing-masing dengan dosis 300 mg, sehubungan dengan penurunan konsentrasi glukosa sebelum makan dan penurunan fluktuasi kadar glikemia postprandial.

Fungsi sel beta. Studi tentang penggunaan canagliflozin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 menunjukkan peningkatan fungsi sel beta, menurut model homeostasis untuk fungsi sel beta (model penilaian homeostatik-2 penilaian% B; HOMA2-% B), dan peningkatan tingkat sekresi insulin saat melakukan tes toleransi glukosa dengan sarapan campuran.

Farmakokinetik canagliflozin pada sukarelawan sehat mirip dengan farmakokinetik canagliflozin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Setelah konsumsi tunggal canagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg oleh sukarelawan sehat, canfliflozin cepat diserap, C_maks dalam plasma darah dicapai dalam 1-2 jam (rata-rata T_maks ). Plasma C_maks dan AUC dari canagliflozin meningkat sebanding dengan dosis dengan penggunaan canaglifosine dalam dosis dari 50 hingga 300 mg. Tampaknya t terbatas_1/2 berjumlah 10,6 dan 13,1 jam dengan penggunaan kanagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg, masing-masing. Keadaan keseimbangan tercapai 4-5 hari setelah dimulainya terapi dengan canagliflozin dalam dosis 100 atau 300 mg 1 kali sehari.

Farmakokinetik canagliflozin tidak tergantung pada waktu, akumulasi dalam plasma mencapai 36% setelah pemberian berulang.

Hisap Bioavailabilitas absolut rata-rata canagliflozin adalah sekitar 65%. Mengonsumsi makanan berlemak tinggi tidak memengaruhi farmakokinetik canagliflozin; oleh karena itu, kanagliflozin dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Namun, mengingat kemampuan canagliflozin untuk mengurangi peningkatan glikemia postprandial karena perlambatan penyerapan glukosa dalam usus, dianjurkan untuk mengambil canagliflozin sebelum makan pertama.

Distribusi Sedang V_SS canaglyflozina setelah infus IV tunggal pada sukarelawan sehat adalah 119 liter, menunjukkan distribusi luas dalam jaringan. Kanagliflozin sebagian besar terikat pada protein plasma (99%), terutama albumin. Komunikasi dengan protein tidak tergantung pada konsentrasi kanagliflozin plasma dan tidak berubah secara signifikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau hati.

Metabolisme. O-glukuronidasi adalah jalur utama untuk metabolisme kangagloflozin. Glukuronidasi terjadi terutama dengan partisipasi UGT1A9 dan UGT2B4 pada dua metabolit O-glukuronide yang tidak aktif. Metabolisme canagliflozin yang dimediasi CYP3A4 yang dimediasi dalam tubuh manusia minimal (sekitar 7%).

Derivasi. Setelah pemberian oral dosis tunggal 14 relawan sehat C-kanagliflozin 41,5; 7 dan 3,2% dari dosis radioaktif yang diberikan terdeteksi dalam tinja sebagai cangliflozin, metabolit terhidroksilasi dan metabolit O-glukuronida, masing-masing. Sirkulasi enterohepatik kanagliflozine diabaikan.

Canagliflozin termasuk dalam obat-obatan dengan clearance rendah, rata-rata pembersihan sistemik adalah sekitar 192 ml / menit pada individu sehat setelah a / dalam pendahuluan.

Kelompok pasien khusus

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Gagal ginjal tidak memengaruhi C_maks canagliflozina. Dibandingkan dengan sukarelawan sehat, indikator serum AUC canagliflozin pada pasien dengan insufisiensi ginjal ringan, sedang, dan berat masing-masing meningkat sekitar 15, 29, dan 53%, tetapi sama pada sukarelawan sehat dan pasien dengan CRF stadium akhir. Peningkatan AUC canagliflozin ini tidak dianggap signifikan secara klinis.

Penggunaan canagliflozin pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat, CRF stadium akhir, pada pasien dengan dialisis, tidak direkomendasikan. Kanagliflozin tidak diharapkan efektif pada pasien ini.

Penghapusan canagliflozin dengan dialisis minimal.

Pasien dengan gangguan fungsi hati. Setelah penggunaan canagliflozin dalam dosis 300 mg sekali, dibandingkan dengan pasien dengan fungsi hati normal, pada pasien dengan gangguan fungsi hati kelas A pada skala Child-Pugh (gangguan fungsi hati dengan tingkat keparahan ringan) indikator C_maks dan AUC _∞ masing-masing meningkat sebesar 7 dan 10%, dan menurun sebesar 4% dan meningkat sebesar 11%, masing-masing, pada pasien dengan gangguan fungsi hati kelas B pada skala Child-Pugh (gangguan fungsi hati dengan tingkat keparahan sedang). Perbedaan-perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Penyesuaian dosis pada pasien dengan insufisiensi hati ringan atau sedang tidak diperlukan. Tidak ada pengalaman klinis dengan canagliflozin pada pasien dengan gangguan fungsi hati (kelas C pada skala Child-Pugh), oleh karena itu, canagliflozin dikontraindikasikan pada kelompok pasien ini.

Pasien lanjut usia (> 65 tahun). Menurut hasil analisis farmakokinetik berbasis populasi, usia tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis pada farmakokinetik canagliflozin.

Anak-anak (14 C-kanagliflozin dengan sukarelawan sehat 51,5; 7 dan 3,2% dari dosis radioaktif terdeteksi dalam tinja sebagai canagliflozin, metabolit terhidroksilasi dan metabolit O-glukuronida, masing-masing. Sirkulasi enterohepatik canagliflozin tidak signifikan.

Sekitar 33% dari dosis radioaktif yang diterima dikeluarkan ke dalam urin, terutama sebagai metabolit O-glukuronide (30,5%). Kurang dari 1% dari dosis diekskresikan ke dalam urin sebagai canagliflozin yang tidak berubah. Klirens kanagliflozin ginjal dalam dosis 100 dan 300 mg bervariasi 1,3-1,55 ml / menit.

Rata-rata pembersihan sistemik canagliflozin adalah sekitar 192 ml / menit pada sukarelawan sehat setelah pemberian iv.

Kelompok pasien khusus

Gagal ginjal. Dalam studi dosis tunggal, label terbuka, farmakokinetik canagliflozin 200 mg dievaluasi pada pasien dengan berbagai tingkat gagal ginjal (klasifikasi menggunakan formula MDRD-eGFR) dan sukarelawan sehat.

Gagal ginjal tidak memengaruhi C_maks canagliflozina. Dibandingkan dengan sukarelawan sehat (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2), AUC plasma canagliflozin meningkat sekitar 15, 29 dan 53% pada pasien dengan ringan (N = 10), sedang (N = 9) dan gagal ginjal berat (N = 10), masing-masing (eGFR dari 60 menjadi 2, masing-masing), tetapi serupa pada pasien dengan CRF stadium akhir (N = 8) dan sukarelawan sehat. Peningkatan AUC dalam dimensi tersebut diakui tidak memiliki signifikansi klinis. Respon farmakodinamik terhadap canaglyflozin berkurang dengan peningkatan keparahan disfungsi ginjal (lihat “Tindakan Pencegahan”).

Canaglyflozin sedikit diekskresikan melalui hemodialisis.

Insufisiensi hati. Dibandingkan dengan individu dengan fungsi hati normal, rasio rata-rata geometrik C_maks dan AUC _∞ Canagliflozin setelah mengambil dosis tunggal 300 mg adalah 107 dan 110%, masing-masing, pada pasien kelas A pada skala Child-Pugh (gagal hati ringan) dan 96 dan 111% pada pasien kelas B pada skala Child-Pugh (insufisiensi hati sedang).

Perbedaan-perbedaan ini tidak dianggap signifikan secara klinis. Ada kurangnya pengalaman klinis pada pasien kelas C pada skala Child-Pugh (gagal hati berat).

Kelompok pasien lain. Berdasarkan analisis studi farmakokinetik berbasis populasi yang dikumpulkan dari 1.526 pasien, usia, indeks massa tubuh / massa tubuh, jenis kelamin, dan ras tidak memiliki efek signifikan secara klinis pada farmakokinetik canagliflozin.

Studi farmakokinetik canagliflozin pada anak-anak belum dilakukan.

Penggunaan zat Canagliflozin

Diabetes tipe 2 pada orang dewasa dikombinasikan dengan diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik sebagai monoterapi atau sebagai bagian dari terapi kombinasi dengan agen hipoglikemik lainnya, termasuk insulin.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas, diabetes mellitus tipe 1, ketoasidosis diabetikum, gagal ginjal berat, gagal hati berat, kehamilan dan menyusui, anak di bawah 18 tahun.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - C.

Studi tentang penggunaan canagliflozin pada wanita hamil belum dilakukan. Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek toksik langsung atau tidak langsung pada sistem reproduksi. Penggunaan canagliflozina dikontraindikasikan selama kehamilan.

Canagliflozin merupakan kontraindikasi pada wanita selama menyusui, karena, menurut data farmakodinamik / toksikologi yang tersedia yang diperoleh selama studi praklinis, canagliflozin masuk ke dalam ASI.

Efek samping dari zat Kanagliflozin

Data tentang reaksi merugikan yang diamati selama uji klinis canagliflozin (termasuk monoterapi dan penambahan terapi dengan metformin, metformin dan turunan sulfonylurea, serta metformin dan pioglitazone) dengan frekuensi ≥2%, disistematisasi relatif terhadap masing-masing sistem organ tergantung pada frekuensi kejadian dengan klasifikasi berikut: sangat sering (≥1 / 10); Seringkali (≥1 / 100, 2) dan pasien berusia> 75 tahun memiliki insiden lebih tinggi dari efek samping ini. Ketika melakukan penelitian tentang risiko kardiovaskular, frekuensi reaksi merugikan serius yang terkait dengan penurunan volume intravaskular tidak meningkat ketika menggunakan cangliflozin, dan kasus penghentian pengobatan karena perkembangan reaksi yang tidak diinginkan dari jenis ini jarang terjadi.

Hipoglikemia ketika digunakan sebagai tambahan untuk terapi insulin atau dengan cara meningkatkan sekresi

Penggunaan canagliflozin sebagai tambahan terapi dengan insulin atau turunan sulfonylurea telah dikaitkan dengan peningkatan kejadian hipoglikemia. Ini konsisten dengan peningkatan yang diharapkan dalam frekuensi hipoglikemia dalam kasus-kasus di mana obat, penggunaan yang tidak disertai dengan perkembangan kondisi ini, ditambahkan ke insulin atau obat yang meningkatkan sekresi (misalnya, turunan sulfonylurea).

Perubahan parameter laboratorium

Peningkatan konsentrasi kalium serum. Kasus peningkatan konsentrasi kalium serum (> 5,4 mekv / l dan 15% lebih tinggi dari konsentrasi awal) diamati pada 4,4% pasien yang menerima canagliflozin 100 mg, 7% pasien yang menerima canagliflozin 300 mg, dan 4, 8% pasien yang menerima plasebo. Kadang-kadang ada peningkatan konsentrasi kalium serum yang lebih jelas pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal sedang, yang sebelumnya mengalami peningkatan konsentrasi kalium dan / atau yang menerima beberapa obat yang mengurangi ekskresi kalium (diuretik hemat kalium dan inhibitor ACE). Secara umum, peningkatan konsentrasi kalium bersifat sementara dan tidak memerlukan perawatan khusus.

Peningkatan konsentrasi kreatinin serum dan urea. Selama 6 minggu pertama setelah dimulainya pengobatan, ada sedikit peningkatan rata-rata dalam konsentrasi kreatinin (30%) dibandingkan dengan tingkat awal yang diamati pada setiap tahap pengobatan, adalah 2% dengan kanagliflozin 100 mg, 4,1% dengan dosis kanagliflozin 300 mg dan 2,1% untuk plasebo. Penurunan laju filtrasi glomerulus ini sering bersifat sementara, dengan penurunan yang sama pada laju filtrasi glomerulus yang diamati pada lebih sedikit pasien pada akhir penelitian. Menurut analisis gabungan pasien dengan gagal ginjal yang cukup parah, proporsi pasien dengan penurunan laju filtrasi glomerulus yang lebih signifikan (> 30%) dibandingkan dengan tingkat baseline yang diamati pada setiap tahap perawatan adalah 9,3% dengan kanagliflozin 100 mg, 12,2% bila digunakan dengan dosis 300 mg, dan 4,9% saat diberi plasebo. Setelah penghentian canagliflozin, perubahan dalam indeks laboratorium ini mengalami tren positif atau kembali ke tingkat awal.

Meningkatkan konsentrasi LDL. Peningkatan konsentrasi LDL yang tergantung dosis diamati dengan penggunaan canagliflozin. Perubahan rata-rata kadar LDL dari awal dibandingkan dengan plasebo adalah 0,11 mmol / L (4,5%) dan 0,21 mmol / L (8%) dengan canagliflozia dalam dosis masing-masing 100 dan 300 mg. Nilai konsentrasi LDL awal rata-rata adalah 2,76; 2,7 dan 2,83 mmol / l bila menggunakan kanagliflozin masing-masing dalam dosis 100 dan 300 mg dan plasebo.

Peningkatan konsentrasi hemoglobin. Ketika menggunakan kanagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg, ada sedikit peningkatan dalam persentase perubahan rata-rata konsentrasi hemoglobin dari awal (masing-masing 3,5 dan 3,8%) dibandingkan dengan sedikit penurunan pada kelompok plasebo (-1,1%). Ada peningkatan kecil yang sebanding dalam perubahan persentase rata-rata dalam jumlah eritrosit dan hematokrit dari awal. Pada kebanyakan pasien, peningkatan konsentrasi hemoglobin (> 20 g / l) diamati pada 6% pasien yang menerima canagliflozin 100 mg, 5,5% pasien yang menerima canagliflozin 300 mg dan 1% pasien yang menerima plasebo. Sebagian besar nilai tetap dalam kisaran normal.

Konsentrasi asam urat serum menurun. Ketika menggunakan kanagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg, terdapat penurunan moderat konsentrasi asam urat rata-rata dari awal (masing-masing -10,1 dan -10,6%) dibandingkan dengan plasebo, dengan sedikit peningkatan konsentrasi rata-rata dari awal (1, 9%). Penurunan konsentrasi asam urat serum pada kelompok kanagliflozin adalah maksimum atau mendekati maksimum pada minggu ke-6 dan bertahan selama terapi. Peningkatan sementara konsentrasi asam urat dalam urin dicatat. Menurut hasil analisis kombinasi penggunaan canagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg, ditunjukkan bahwa kejadian nefrolitiasis tidak meningkat.

Keamanan terkait dengan CCC

Tidak ada peningkatan risiko kardiovaskular dengan kanagliflozin dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Reaksi merugikan yang penting berikut dijelaskan di bawah ini dan di bagian lain dari deskripsi ini:

- hipotensi (lihat "Tindakan Pencegahan");

- gangguan fungsi ginjal (lihat "Tindakan Pencegahan");

- hiperkalemia (lihat "Pencegahan");

- hipoglikemia dengan penggunaan insulin secara bersamaan dan stimulan sekresi (lihat. "Kewaspadaan");

- infeksi jamur pada organ genital (lihat "Pencegahan");

- reaksi hipersensitivitas (lihat "Perhatian");

- patah tulang (lihat “Pencegahan”);

- peningkatan kadar LDL (lihat "Tindakan Pencegahan").

Hasil uji klinis

Karena uji klinis dilakukan dengan serangkaian kondisi yang berbeda, frekuensi terjadinya reaksi merugikan yang diamati dalam penelitian ini mungkin tidak sesuai dengan yang diperoleh dalam penelitian lain dan diamati dalam praktik klinis.

Kumpulan uji terkontrol plasebo

4 uji klinis terkontrol plasebo dilakukan selama 26 minggu. Dalam satu percobaan, kanagliflozin digunakan sebagai monoterapi dan dalam tiga percobaan - sebagai terapi tambahan - untuk metformin, metformin + turunan sulfonylurea atau metformin + pioglitazone. Secara total, 1.667 pasien menerima canagliflozin, durasi rata-rata paparan kanagliflozin adalah 24 minggu. Pasien menerima kanagliflozin sekali sehari dalam dosis 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) atau plasebo (N = 646). Usia rata-rata pasien dalam populasi adalah 56 tahun, dan 2% pasien di atas 75%. Laki-laki merupakan 50% dari populasi, 72% pasien adalah ras Kaukasia, 12% adalah orang Asia, dan 5% adalah Negroid atau Afrika-Amerika. Pada awal uji klinis, semua pasien memiliki rata-rata 7,3 tahun diabetes, konsentrasi HbA rata-rata_1c 8%, dan 20% dari mereka memiliki komplikasi mikrovaskular karena diabetes. Fungsi ginjal pada awal uji klinis adalah tingkat gangguan normal atau sedang (nilai rata-rata laju filtrasi glomerulus dalam ginjal dengan tingkat kreatinin, eGFR, 88 ml / menit / 1,73 m2).

Di bawah ini diringkas reaksi merugikan umum yang terkait dengan penggunaan kanagliflozin dan diamati selama 4 uji coba terkontrol plasebo ini. Efek samping yang tercantum di bawah ini tidak diamati pada saat uji klinis dimulai, lebih sering terjadi ketika menggunakan kanaglofosin daripada plasebo, dan diamati pada ≥2% pasien yang menerima canagliflozin 100 atau 300 mg. Data diberikan dalam persen; Digit pertama adalah kelompok plasebo (N = 646), yang kedua adalah mereka yang menggunakan canagliflozin 100 mg (N = 833) dan yang ketiga yang menggunakan canagliflozin 300 mg (N = 834).

Infeksi jamur pada organ genital wanita (termasuk definisi berikut - kandidiasis vulvovaginal, infeksi jamur vulvovaginal, vulvovaginitis, infeksi vagina, vulvitis, dan infeksi jamur pada alat kelamin; persentase dihitung dengan jumlah pasien wanita di setiap kelompok dalam penyebut - plasebo (N = 312) kanagliflozin 100 mg (N = 425) dan kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4, dan 11,4%.

Infeksi saluran kemih (termasuk definisi berikut - infeksi saluran kemih, sistitis, infeksi ginjal, dan urosepsis): 4; 5,9 dan 4,3%.

Peningkatan buang air kecil (termasuk definisi berikut - poliuria, pollakiuria, peningkatan volume urin, buang air kecil terus-menerus untuk buang air kecil dan nokturia): 0,8; 5,3 dan 4,6%.

Infeksi jamur pada organ kelamin pria (termasuk definisi berikut - balanitis atau balanoposthitis, balanitis candidal dan infeksi jamur pada alat kelamin; rasio persentase dihitung dengan jumlah pasien pria di setiap kelompok dalam penyebut - plasebo (N = 334), kanagliflozin 100 mg (N = 408 ) dan canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2, dan 3,7%.

Gatal-gatal vulvovaginal: 0; 1,6 dan 3%.

Haus (termasuk definisi berikut - haus, mulut kering dan polidipsia): 0,2; 2,8 dan 2,3%.

Mual: 1,5; 2,2 dan 2,3%.

Reaksi merugikan umum lainnya yang terjadi lebih sering pada pasien yang memakai canagliflozin 100 mg (1,8%) dan 300 mg (1,7%) dibandingkan pada kelompok plasebo (0,8%) adalah sakit perut.

Kumpulan uji klinis dengan kontrol plasebo dan kontrol aktif

Kasus reaksi buruk untuk canagliflozin juga dievaluasi pada sejumlah besar pasien yang berpartisipasi dalam uji klinis dengan kontrol plasebo dan kontrol aktif.

Berikut ini ringkasan data dari delapan uji klinis yang melibatkan 6177 pasien yang menerima canagliflozin. Paparan rata-rata canagliflozin adalah 38 minggu, 1832 pasien menerima canagliflozin lebih dari 50 minggu. Pasien menerima canagliflozin dalam dosis 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) atau obat pembanding (N = 3262) 1 kali per hari. Usia rata-rata pasien dalam populasi adalah 60 tahun, 5% pasien berusia di atas 75 tahun. Laki-laki merupakan 58% dari populasi, 73% pasien adalah ras Kaukasia, 16% adalah orang Asia, dan 4% adalah Negroid atau Afrika-Amerika. Pada saat dimulainya uji klinis, semua pasien memiliki rata-rata diabetes 11 tahun, konsentrasi rata-rata HbA_1c 8%, dan 33% dari mereka memiliki komplikasi mikrovaskular karena diabetes. Fungsi ginjal pada awal uji klinis adalah normal atau gangguan ringan (rata-rata laju filtrasi glomerulus dalam ginjal untuk kreatinin darah, eGFR, 81 ml / menit / 1,73 m2).

Jenis dan frekuensi reaksi merugikan umum yang diamati dalam kumpulan 8 uji klinis ini konsisten dengan yang disebutkan di atas dalam uji coba terkontrol plasebo. Selain di atas, penggunaan canagliflozin juga dikaitkan dengan reaksi merugikan seperti peningkatan kelelahan (1,7% untuk obat pembanding dan 2,2 dan 2% untuk canagliflozin masing-masing 100 dan 300 mg) dan hilangnya kekuatan atau energi (yaitu asthenia) (0,6% untuk obat pembanding dan 0,7 dan 1,1% untuk canagliflozin dengan dosis masing-masing 100 dan 300 mg).

Insiden pankreatitis (akut atau kronis) adalah 0,9; 2,7 dan 0,9 per 1.000 pasien-tahun paparan untuk obat pembanding dan canagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing.

Efek samping yang terkait dengan hipersensitivitas (termasuk eritema, ruam, pruritus, urtikaria, dan angioedema) terjadi pada 3; 3,8 dan 4,2% pasien yang menerima obat pembanding dan kanagliflozin masing-masing dengan dosis 100 dan 300 mg. Pada 5 pasien, kasus reaksi hipersensitivitas yang parah diamati dengan penggunaan kanagliflozin, termasuk 4 kasus urtikaria dan 1 kasus ruam difus dan urtikaria, yang terjadi dalam beberapa jam setelah dimulainya pengobatan dengan canagliflozin. Di antara pasien ini, 2 orang berhenti memakai kanagliflozin. Pada 1 pasien dengan urtikaria, ada kekambuhan setelah melanjutkan kanagliflozin.

Efek samping yang terkait dengan fotosensitifitas (termasuk reaksi fotosensitifitas, fotodermatitis polimorfik, dan terbakar sinar matahari) terjadi pada 0,1; 0,2 dan 0,2% pasien yang menerima obat pembanding dan kanagliflozin masing-masing dengan dosis 100 dan 300 mg.

Reaksi merugikan lainnya yang terjadi lebih sering dengan kangagloflozin daripada obat referensi tercantum di bawah ini.

Efek samping yang terkait dengan penurunan volume cairan interselular

Canagliflozin menyebabkan diuresis osmotik, yang dapat menyebabkan penurunan volume intravaskular. Dalam studi klinis, pengobatan dengan canagliflozin dikaitkan dengan peningkatan dosis yang tergantung pada jumlah kasus efek samping yang terkait dengan penurunan volume cairan ekstraseluler (misalnya, hipotensi, pusing postural, hipotensi ortostatik, sinkop, dan dehidrasi). Peningkatan ini diamati pada pasien yang menerima 300 mg kanagliflozin. Peningkatan terbesar dalam kejadian reaksi merugikan yang terkait dengan penurunan volume cairan interselular dikaitkan dengan tiga faktor: penggunaan loop diuretik, gagal ginjal sedang (eGFR dari 30 menjadi 2) dan usia 75 tahun ke atas (lihat "Tindakan Pencegahan"). Persentase pasien di mana setidaknya satu reaksi merugikan diamati terkait dengan penurunan volume cairan antar sel (kumpulan 8 uji klinis) adalah (obat pembanding, termasuk plasebo; kanagliflozin 100 mg dan kanagliflozin 300 mg):

- populasi umum adalah 1,5; 2,3 dan 3,4%;

- pasien berusia 75 tahun ke atas - 2.6; 4,9 dan 8,7%;

- pasien dengan eGFR 2 - 2.5; 4,7 dan 8,1%;

- pasien yang menggunakan loop diuretik - 4.7; 3,2 dan 8,8%.

Semua pasien dapat memiliki lebih dari satu faktor risiko di atas.

Dalam kumpulan 9 uji klinis dengan rata-rata 85 minggu pengobatan dengan canagliflozin, proporsi pasien yang mengalami penurunan adalah 1,3; 1,5 dan 2,1% untuk mengambil obat perbandingan dan kanagliflozin masing-masing dengan dosis 100 dan 300 mg. Risiko maksimum jatuh kasus diamati pada pasien selama beberapa minggu pertama pengobatan dengan canagliflozin.

Disfungsi ginjal

Penggunaan canagliflozin dikaitkan dengan peningkatan kadar kreatinin serum yang tergantung dosis dan penurunan kadar eGFR. Jumlah rata-rata kasus tersebut lebih tinggi pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai dimulainya uji klinis.

Dalam empat uji coba terkontrol plasebo, di mana pasien memiliki gangguan ginjal normal atau ringan sebelum pengujian, proporsi pasien yang mengalami setidaknya satu kasus gangguan fungsi ginjal yang signifikan (eGFR 2 dan 30% di bawah level awal) berjumlah 2., 1; 2 dan 4,1% pada kelompok plasebo dan pada pasien yang menerima 100 dan 300 mg canagliflozin, masing-masing. Pada akhir pengobatan, penurunan fungsi ginjal yang signifikan diamati pada 0,5; 0,7 dan 1,4% dari pasien yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing.

Dalam uji klinis yang melibatkan pasien dengan derajat disfungsi ginjal sedang (eGFR awal dari 30 menjadi 2; nilai awal rata-rata eGFR adalah 39 ml / menit / 1,73 m 2), proporsi pasien yang mengalami setidaknya satu kasus penurunan fungsi ginjal yang signifikan (awal). eGFR adalah 30% di bawah level awal), adalah 6,9; 18 dan 22,5% pada kelompok plasebo dan pada pasien yang menerima 100 dan 300 mg canagliflozin, masing-masing. Pada akhir pengobatan, penurunan fungsi ginjal yang signifikan diamati pada 4,6; 3,4 dan 2,2% dari pasien yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Pada populasi pasien dengan gangguan fungsi ginjal sedang (N = 1085) dan level awal eGFR 30 hingga 2 (nilai eGFR awal rata-rata 48 ml / menit / 1,73 m 2), jumlah total kasus gangguan fungsi ginjal yang signifikan lebih rendah, tetapi tergantung dosis. peningkatan jumlah kasus tersebut dibandingkan dengan plasebo.

Penggunaan canagliflozin dikaitkan dengan peningkatan insidensi efek samping yang terkait dengan gangguan fungsi ginjal (misalnya, peningkatan kadar kreatinin dalam darah, penurunan laju filtrasi glomerulus, penurunan fungsi ginjal, dan gagal ginjal), terutama pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang.

Dalam kumpulan penelitian ini, kejadian reaksi buruk yang terkait dengan fungsi ginjal pada pasien dengan gagal ginjal sedang adalah 3,7; 8,9 dan 9,3% pada kelompok yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Penghentian pengobatan karena reaksi merugikan yang terkait dengan gangguan fungsi ginjal diperlukan dalam 1; 1.2 dan 1.6% dari kasus dalam kelompok masing-masing (lihat “Pencegahan”).

Infeksi jamur pada alat kelamin

Dalam empat uji coba terkontrol plasebo, infeksi jamur pada organ genital wanita (misalnya, infeksi jamur vulvovaginal, kandidiasis vulvovaginal, dan vulvovaginitis) terjadi pada 3,2; 10,4 dan 11,4% dari pasien yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Pasien dengan riwayat infeksi jamur pada organ genital lebih sensitif terhadap perkembangan reaksi merugikan ini sebagai respons terhadap penggunaan canagliflozin. Pasien yang mengalami infeksi jamur pada organ genital sebagai respons terhadap penggunaan canagliflozin lebih cenderung kambuh dan memerlukan pengobatan dengan obat antijamur dan antimikroba oral atau lokal. 0% wanita dalam kelompok plasebo dan 0,7% wanita yang menerima canagliflozin memerlukan penghentian pengobatan karena infeksi jamur pada organ genital (lihat “Tindakan Pencegahan”).

Dalam kumpulan empat uji klinis terkontrol plasebo ini, infeksi jamur pada organ genital pria (misalnya, balanitis kandida, balanoposthitis) terjadi pada 0,6; 4,2 dan 3,7% laki-laki yang menerima plasebo, canagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Infeksi pada organ genital pria biasanya diamati lebih sering pada pria yang tidak melakukan sunat dan pada pria dengan balanitis atau balanoposthitis dalam sejarah. Laki-laki yang mengembangkan infeksi jamur pada organ genital sebagai respons terhadap penggunaan canagliflozin lebih cenderung memiliki infeksi berulang (22% yang menggunakan canagliflozin dibandingkan dengan mereka yang berada dalam kelompok plasebo) dan membutuhkan pengobatan dengan obat antijamur dan antimikroba oral atau lokal dibandingkan pasien yang menerima obat perbandingan.

Pada pria, proporsi pasien yang membutuhkan penghentian pengobatan karena infeksi jamur pada organ genital adalah 0% pada kelompok plasebo dan 0,5% pada kelompok canagliflozin, masing-masing. Analisis gabungan dari 8 uji klinis terkontrol mengungkapkan 0,3% kasus phimosis pada pasien yang tidak menjalani sunat dan menerima canfliflozin, dan 0,2% kasus yang membutuhkan sunat untuk pengobatan phimosis (lihat "Tindakan Pencegahan").

Dalam semua uji klinis, hipoglikemia didefinisikan sebagai kejadian apa pun yang terkait dengan gejala di mana hipoglikemia biokimia didokumentasikan (kadar glukosa ≤70 mg / dL). Hipoglikemia berat didefinisikan sebagai peristiwa yang berhubungan dengan hipoglikemia, ketika pasien membutuhkan bantuan orang lain untuk pulih, karena kehilangan kesadaran atau serangan akut (terlepas dari apakah ada episode glukosa rendah yang didokumentasikan secara biokimia). Dalam uji klinis dengan perawatan individual, episode hipoglikemia terjadi lebih sering dengan pemberian bersama insulin atau sulfonylurea (lihat “Tindakan Pencegahan”). Kasus-kasus hipoglikemia dalam uji klinis terkontrol dirangkum di bawah ini. Angka pertama adalah jumlah pasien yang mengalami episode hipoglikemia; dalam kurung - persentase jumlah peserta dalam kelompok tertentu.

Monoterapi dengan canagloflozin, total kasus: plasebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (26 minggu), dalam semua kasus: plasebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (26 minggu), kasus yang parah: plasebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (52 minggu), dalam semua kasus: plasebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (52 minggu), kasus berat: plasebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan sulfonylurea (18 minggu), dalam semua kasus: plasebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (26 minggu), dalam semua kasus: plasebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (26 minggu), kasus berat: plasebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (52 minggu), dalam semua kasus: plasebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (52 minggu), kasus berat: plasebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan pioglitazone (26 minggu), dalam semua kasus: plasebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan insulin (18 minggu), dalam semua kasus: plasebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan insulin (18 minggu), kasus parah: plasebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Prevalensi fraktur tulang dinilai dalam kumpulan sembilan uji klinis dengan durasi rata-rata 85 paparan gaggloflozin. Insiden patah tulang adalah 1,1; 1,4 dan 1,5 per 100 pasien-tahun pengamatan dalam kelompok obat pembanding, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Fraktur diamati tidak lebih awal dari 12 minggu setelah dimulainya pengobatan, lebih mirip cedera ringan (misalnya, jatuh dari ketinggian yang tidak membuat tinggi badan seseorang) dan terbatas pada anggota tubuh bagian atas (lihat "Tindakan Pencegahan").

Perubahan parameter laboratorium dan hasil metode penelitian visual

Meningkatkan kalium serum. Pada populasi pasien dengan gagal ginjal sedang (eGFR dari 45 menjadi 2) yang berpartisipasi dalam uji klinis (N = 723), peningkatan kadar kalium serum> 5,4 meq / l dan 15% lebih tinggi dari tingkat awal yang terjadi pada 5, 3; 5 dan 8,8% dari pasien yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Peningkatan signifikan kalium (≥6,5 mEq / L) diamati pada 0,4% pasien yang menerima plasebo, tidak diamati pada pasien yang menerima canagliflozin 100 mg, dan tercatat pada 1,3% pasien yang menerima canagliflozin 300 mg.

Peningkatan kadar kalium serum diamati lebih sering pada pasien yang memiliki tingkat awal kalium di atas normal. Di antara pasien dengan gagal ginjal sedang, sekitar 84% menerima obat yang mempengaruhi ekskresi kalium, seperti diuretik hemat kalium, penghambat ACE, dan penghambat reseptor angiotensin (lihat “Perhatian”).

Peningkatan kadar magnesium serum. Tak lama setelah dimulainya pengobatan dengan canagliflozin (selama 6 minggu), peningkatan kadar magnesium serum tergantung dosis diamati, yang dipertahankan selama pengobatan. Dalam kumpulan empat uji klinis terkontrol plasebo, perubahan rata-rata kadar magnesium serum adalah 8,1 dan 9,3% untuk kelompok yang menerima canagliflozin masing-masing pada 100 dan 300 mg, dibandingkan dengan -0,6% untuk kelompok plasebo. Pada pasien dengan gagal ginjal sedang, kadar magnesium serum meningkat 0,2; 9,2 dan 14,8% dalam plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing.

Peningkatan kadar fosfat serum. Dengan penggunaan canagliflozin, peningkatan kadar fosfat serum yang tergantung dosis diamati. Dalam kumpulan empat uji klinis terkontrol plasebo, persentase perubahan rata-rata kadar fosfat serum adalah 3,6% dan 5,1% untuk kelompok yang menerima canflufluine 100 dan 300 mg, masing-masing, dibandingkan dengan 1,5% untuk kelompok plasebo. Pada pasien dengan gagal ginjal sedang, tingkat rata-rata serum fosfat meningkat 1,2; 5 dan 9,3% dalam plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing.

Peningkatan kolesterol LDL dan kolesterol non-HDL. Dalam empat uji klinis terkontrol plasebo, peningkatan dosis LDL yang tergantung pada dosis diamati dengan cangliflozin. Perubahan rata-rata (perubahan persentase) dari tingkat awal LDL relatif terhadap plasebo adalah 4,4 mg / dl (4,5%) dan 8,2 mg / dl (8%) masing-masing dengan canagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Level awal rata-rata LDL di semua kelompok berkisar antara 104 hingga 110 mg / dL (lihat "Pencegahan").

Peningkatan kolesterol non-HDL yang tergantung dosis diamati ketika menggunakan kanagliflozin. Perubahan rata-rata (perubahan persentase) dari tingkat awal non-HDLP sehubungan dengan plasebo adalah 2,1 mg / dl (1,5%) dan 5,1 mg / dl (3,6%), masing-masing dengan canagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Tingkat awal rata-rata non-LPVP di semua kelompok berkisar 140 hingga 147 mg / dL.

Tingkat hemoglobin meningkat. Dalam kumpulan empat uji klinis terkontrol plasebo, perubahan rata-rata (perubahan persentase) dari tingkat hemoglobin awal adalah -0,18 g / dl (-1,1%) untuk kelompok plasebo dan 0,47 g / dl (3,5%) dan 0,51 g / dl (3,8%) untuk kelompok yang menerima 100 dan 300 mg canagliflozin, masing-masing. Tingkat hemoglobin awal rata-rata di semua kelompok adalah sekitar 14,1 g / dL. Pada akhir perawatan, 0,8; 4 dan 2,7% dari pasien yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing, memiliki tingkat hemoglobin lebih tinggi dari VGN.

Berkurangnya kepadatan mineral tulang. Kepadatan mineral tulang diukur pada 714 pasien usia lanjut (usia rata-rata 64 tahun) dalam uji klinis menggunakan absorptiometri x-ray dua-foton. Selama 2 tahun, pasien yang secara acak ditugaskan untuk kelompok canaglyflozin 100 dan 300 mg mengalami penurunan kepadatan mineral tulang (setelah koreksi untuk plasebo) masing-masing dari tulang pinggul 0,9 dan 1,2%, dan tulang belakang lumbar - 0,3 dan 0,7 % masing-masing. Selain itu, penurunan kepadatan mineral tulang (setelah koreksi untuk plasebo) adalah 0,1% di leher femoralis untuk kedua dosis canagliflozin dan 0,4% di lengan bawah untuk pasien yang secara acak ditugaskan ke kelompok 300 mg canagliflozin. Perubahan area lengan bawah distal untuk pasien yang secara acak diberikan pada kelompok 100 mg canagliflozin (setelah koreksi untuk plasebo) 0%.

Interaksi

Interaksi obat (data in vitro)

Canagliflozin tidak menginduksi ekspresi isoenzim sistem CYP450 (CYP3A 4, CYP2C 9, CYP2C 19, CYP2 B 6 dan CYP1A 2) dalam kultur hepatosit manusia. Dia juga tidak menghambat isoenzim sitokrom P450 (CYP1A 2, CYP2A 6, CYP2C 19, CYP2D6 atau CYP2E1) dan menghambat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 yang lemah, menurut studi laboratorium menggunakan mikrosom hati manusia. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa kanagliflozin adalah substrat enzim UGT1A9 dan UGT2B4, obat metabolisme, dan pembawa obat P-gp dan MRP2. Canagliflozin adalah inhibitor P-gp yang lemah.

Canagliflozin minimal mengalami metabolisme oksidatif. Dengan demikian, efek klinis yang signifikan dari obat lain pada farmakokinetik canagliflozin melalui sistem sitokrom P450 tidak mungkin.

Efek obat lain pada canaglyflozin

Data klinis menunjukkan risiko rendah dari interaksi yang signifikan dengan obat secara bersamaan.

Obat-obatan yang menginduksi enzim keluarga UDF-GT (UGT) dan pembawa obat

Penggunaan simultan dengan rifampisin - induser non-selektif dari sejumlah enzim keluarga UGT dan pembawa obat, termasuk UGT1A9, UGT2B4, P-gp dan MRP2, - mengurangi paparan cangliflozin. Mengurangi pajanan canagliflozin dapat menyebabkan penurunan efektivitasnya. Jika perlu untuk menunjuk penginduksi enzim keluarga UGT dan pembawa obat (misalnya, rifampisin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) secara bersamaan dengan canagliflozin, maka perlu untuk mengontrol konsentrasi hemoglobin terglikasi HbA_1c pada pasien yang menerima canagliflozin dalam dosis 100 mg 1 kali per hari, dan untuk menyediakan kemungkinan peningkatan dosis canagliflozin menjadi 300 mg 1 kali per hari, jika diperlukan kontrol glikemia tambahan.

Obat-obatan yang menghambat enzim dari keluarga UDF-GT (UGT) dan pembawa obat-obatan

Probenecid. Penggunaan kombinasi canagliflozin dengan probenecid, inhibitor non-selektif dari beberapa enzim keluarga UGT dan pembawa obat, termasuk UGTIA9 dan MRP2, tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada farmakokinetik canagloflozin. Karena kanagliflozin menjalani glukuronirovaniyu dua enzim berbeda dari keluarga UGT, dan glukuronirovanie ditandai dengan aktivitas tinggi / afinitas rendah, pengembangan efek klinis yang signifikan dari obat lain pada kanagliflozin farmakokinetik melalui glukuronirovaniya farmak.

Siklosporin. Interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinis dengan penggunaan simultan canagliflozin dengan siklosporin - penghambat P-gp, CYP3A dan beberapa pembawa obat, termasuk MRP2, - tidak diamati. Tercatat perkembangan pasang surut sementara yang tidak diekspresikan dengan penggunaan simultan kangagloflozina dan siklosporin. Menyesuaikan dosis canagliflozin tidak dianjurkan. Diharapkan tidak ada interaksi obat yang bermakna dengan inhibitor P-gp lainnya.

Di bawah ini adalah data yang dirangkum tentang pengaruh berbagi obat pada paparan canagliflozin (menunjukkan rasio nilai rata-rata geometris AUC dan C_maks dengan penunjukan obat bersamaan dan tanpa itu; tidak ada efek = 1; Interval kepercayaan 90%). Dengan pengangkatan tunggal obat bersamaan, nilai-nilai untuk AUC diberikan. _inf, dengan banyak - untuk AUC ₂₄. Dalam kasus-kasus berikut, penyesuaian dosis cangliglozin tidak diperlukan.

Dengan penggunaan kombinasi siklosporin 400 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 8 hari, indikator AUC dan C_maks canagliflozin adalah 1,23 (1,19-1,27) dan 1,01 (0,91-1,11), masing-masing.

Ketika dikombinasikan penggunaan kombinasi etinil estradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg sekali dan canagliflozin 200 mg sekali sehari selama 6 hari indikator AUC dan C_maks canagliflozin masing-masing adalah 0,91 (0,88-0,94) dan 0,92 (0,84-0,99).

Dengan penggunaan bersama hidroklorotiazid 25 mg 1 kali sehari selama 35 hari dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 7 hari, indikator AUC dan C_maks canagliflozin adalah 1,12 (1,08-1,17) dan 1,15 (1,06-1,25), masing-masing.

Dengan penggunaan kombinasi metformin 2000 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 1 kali per hari selama 8 hari, indikator AUC dan C_maks canagliflozin adalah 1,1 (1,05-1,15) dan 1,05 (0,96-1,16), masing-masing.

Dengan penggunaan kombinasi probenecid 500 mg 2 kali sehari selama 3 hari dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 17 hari, indikator AUC dan C_maks canagliflozin adalah 1,21 (1,16-1,25) dan 1,13 (1-1,28), masing-masing.

Dengan penggunaan kombinasi rifampisin 600 mg 1 kali per hari selama 8 hari dan kanagliflozin 300 mg sekali indikator AUC dan C_maks canagliflozin adalah 0,49 (0,44-0,54) dan 0,72 (0,61-0,84), masing-masing.

Dampak canagliflozin pada obat lain

Dalam studi klinis kanagliflozin tidak berpengaruh signifikan terhadap farmakokinetika metformin, kontrasepsi oral (etinil levonorgestrel), glibenclamide, simvastatin, parasetamol atau warfarin dengan data yang diperoleh in vivo dan menunjukkan kemampuan yang rendah untuk menginduksi interaksi obat dengan substrat isozim CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 dan pembawa kationik organik (OCT).

Digoxin. Canagliflozin memiliki sedikit efek pada konsentrasi plasma digoxin. Pasien yang menggunakan digoxin harus dimonitor dengan baik.

Di bawah ini diringkas data tentang pengaruh penggunaan bersama kangagloflozin pada pajanan obat-obatan yang bersamaan (rasio nilai rata-rata geometris AUC dan C diberikan_maks dengan penunjukan obat bersamaan dan tanpa itu; tidak ada efek = 1; Interval kepercayaan 90%). Dengan pengangkatan tunggal obat bersamaan, nilai-nilai untuk AUC diberikan. _inf, dengan banyak - untuk AUC ₂₄, untuk parasetamol - untuk AUC _0–12. Dalam kasus-kasus berikut, penyesuaian dosis obat bersamaan tidak diperlukan.

Dengan penggunaan gabungan digoxin 0,5 mg 1 kali pada hari pertama, maka 0,25 mg 1 kali per hari selama 6 hari dan canagliflozin 300 mg 1 kali per hari selama 7 hari indikator AUC dan C_maks digoxin adalah 1,2 (1,12-1,28) dan 1,36 (1,21-1,53), masing-masing.

Ketika dikombinasikan penggunaan kombinasi etinil estradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg sekali dan canagliflozin 200 mg sekali sehari selama 6 hari AUC dan C_maks etinil estradiol adalah 1,07 (0,99-1,15) dan 1,22 (1,1-1,35) dan levonorgestrel - 1,06 (1-1,13) dan 1,22 (1,11-1), 35) masing-masing.

Dengan penggunaan bersama glibenclamide 1,25 mg sekali dan canagliflozin 200 mg 1 kali sehari selama 6 hari AUC dan C_maks glibenclamide adalah 1,02 (0,98-1,07) dan 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroxyglybenclamide - 1.01 (0.96-1.0.07) dan 0.99 (0.91–1.08) dan 3-trans-hydroxyglybenclamide - 1.03 (0.97–1.09) dan 0,96 (0,88-1,04), masing-masing.

Dengan penggunaan kombinasi hydrochlorothiazide 25 mg 1 kali sehari selama 35 hari dan canagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 7 hari AUC dan C_maks hydrochlorothiazide masing-masing adalah 0,99 (0,95-1,04) dan 0,94 (0,87-1,01).

Ketika dikombinasikan penggunaan metformin 2000 mg dan kanagliflozin 300 mg 1 kali per hari selama 8 hari AUC dan C_maks metformin adalah 1,2 (1,08-1,34) dan 1,06 (0,93-1,2), masing-masing.

Dengan penggunaan kombinasi parasetamol 1000 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 2 kali sehari selama 25 hari AUC dan C_maks parasetamol masing-masing adalah 1,06 (0,98-1,14) dan 1 (0,92-1,09).

Dengan simultan penggunaan simvastatin 40 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg sekali sehari selama 7 hari AUC dan C_maks simvastatin adalah 1,12 (0,94-1,33) dan 1,09 (0,91-1,31), dan asam simvastatinat adalah 1,18 (1,03-1,35) dan 1,26 (1, 1–1,45), masing-masing.

Dengan penggunaan kombinasi warfarin 30 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 12 hari AUC dan C_maks (R) -warfarin adalah 1,01 (0,96-1,06) dan 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfarin - 1,06 (1-1,12) dan 1, 01 (0,9-1,13) dan INR - 1 (0,98-1,03) dan 1,05 (0,99-1,12), masing-masing.

Induktor enzim dari keluarga UDF-GT (UGT)

Rifampisin. Penggunaan kombinasi canagliflozin dengan rifampicin, induser non-selektif dari sejumlah enzim keluarga UGT, termasuk UGT1A9, UGT2B4, mengurangi AUC dari canagliflozin sebesar 51%. Penurunan paparan canagliflozin tersebut dapat mengurangi efektivitasnya. Jika perlu, penggunaan bersama penginduksi UGT tersebut (misalnya, rifampisin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) dengan canagliflozin harus mempertimbangkan untuk meningkatkan dosis menjadi 300 mg sekali sehari, jika pasien toleran terhadap dosis 100 mg sekali sehari, memiliki eGFR> 60 ml / menit / 1,73 m2 dan membutuhkan kontrol glikemik tambahan. Pada pasien dengan 45 hingga 2 eGFR yang menerima terapi induktif UGT bersamaan dan memerlukan kontrol glikemik tambahan, terapi antihiperglikemik lain harus dipertimbangkan.

Digoxin. Ketika pemberian bersama canagliflozin 300 mg dan digoxin, peningkatan AUC dan C diamati_maks digoxin masing-masing 20 dan 36%. Pasien yang menggunakan canagliflozin dengan digoxin harus di bawah kontrol yang tepat.

Tes positif untuk glukosa dalam urin. Kontrol glikemik berdasarkan pemantauan kadar glukosa urin tidak dianjurkan untuk pasien yang menerima inhibitor SGLT2, seperti Inhibitor SGLT2 meningkatkan ekskresi glukosa oleh ginjal dan akan menyebabkan reaksi positif terhadap kadar glukosa dalam urin. Metode alternatif harus digunakan untuk kontrol glikemik.

Distorsi hasil tes dengan 1,5-anhydroglucitol. Kontrol glikemik, berdasarkan pemantauan level 1,5-anhydroglucitol, tidak direkomendasikan, karena pengukuran 1,5-anhydroglucitol adalah metode kontrol glikemik yang tidak dapat diandalkan pada pasien yang menerima SGLT2.

Overdosis

Gejala: tidak diketahui kasus kanagliflozina overdosis. Dosis tunggal canagliflozin, mencapai 1.600 mg pada orang sehat dan 300 mg 2 kali sehari selama 12 minggu pada pasien dengan diabetes tipe 2, umumnya ditoleransi dengan baik.

Perawatan: dalam kasus overdosis, perlu untuk melakukan tindakan suportif yang biasa, misalnya, untuk menghilangkan zat yang tidak terserap dari saluran pencernaan, untuk melakukan pengamatan klinis dan perawatan suportif, dengan mempertimbangkan kondisi klinis pasien. Canagliflozin tidak praktis dihilangkan selama dialisis 4 jam. Tidak diharapkan bahwa canagliflozin akan dibersihkan dengan dialisis peritoneal.

Rute administrasi

Tindakan pencegahan zat Kanagliflozin

Jenderal. Penggunaan canagliflozin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 belum diteliti, sehingga penggunaannya dalam kategori pasien ini dikontraindikasikan. Canagliflozin merupakan kontraindikasi pada ketoasidosis diabetikum, pada pasien dengan gagal ginjal kronis stadium akhir atau pada pasien yang menjalani dialisis, karena perawatan seperti itu tidak akan efektif dalam kasus klinis ini.

Karsinogenisitas dan mutagenisitas. Data praklinis tidak menunjukkan bahaya spesifik pada manusia, menurut hasil studi keamanan farmakologis, toksisitas dosis berulang, genotoksisitas, toksisitas reproduksi dan ontogenetik.

Kesuburan Efek canagliflozin pada kesuburan pada manusia belum diteliti. Efek pada kesuburan dalam penelitian pada hewan tidak diamati.

Hipoglikemia dengan penggunaan simultan dengan obat hipoglikemik lainnya. Telah terbukti bahwa penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau suplemen untuk agen hipoglikemik (penggunaan yang tidak disertai dengan perkembangan hipoglikemia) jarang menyebabkan perkembangan hipoglikemia. Diketahui bahwa insulin dan agen hipoglikemik yang meningkatkan sekresi (misalnya, turunan sulfonilurea) menyebabkan perkembangan hipoglikemia. Ketika canagliflozin digunakan sebagai tambahan untuk terapi insulin atau dengan cara meningkatkan sekresi (misalnya, turunan sulfonylurea), frekuensi hipoglikemia lebih tinggi daripada dengan plasebo.

Jadi, untuk mengurangi risiko hipoglikemia, dianjurkan untuk mengurangi dosis insulin atau agen yang meningkatkan sekresi.

Volume intravaskular menurun. Canagliflozin memiliki efek diuretik karena peningkatan ekskresi glukosa oleh ginjal, menyebabkan diuresis osmotik, yang dapat menyebabkan penurunan volume intravaskular. Dalam studi klinis canagliflozin, peningkatan insidensi efek samping terkait dengan penurunan volume intravaskular (misalnya, pusing postural, hipotensi ortostatik, atau hipotensi arteri) lebih sering diamati selama 3 bulan pertama dengan 300 mg canagliflozin. Pasien yang mungkin lebih rentan terhadap reaksi yang tidak diinginkan terkait dengan penurunan volume intravaskular, termasuk pasien yang menerima loop diuretik, pasien dengan gangguan fungsi ginjal dengan keparahan sedang, dan pasien berusia> 75 tahun.

Pasien harus melaporkan gejala klinis penurunan volume intravaskular. Reaksi yang merugikan ini sering menyebabkan penghentian penggunaan kanagliflozin dan sering dengan pemberian terus kanagliflozin diperbaiki dengan mengubah rejimen yang menggunakan obat antihipertensi (termasuk diuretik). Pada pasien dengan penurunan volume intravaskular, penyesuaian kondisi ini harus dipastikan sebelum memulai pengobatan dengan canagliflozin.

Selama 6 minggu pertama pengobatan dengan canagliflozin, ada kasus penurunan rata-rata sedikit dalam estimasi laju filtrasi glomerulus karena penurunan volume intravaskular. Pada pasien yang cenderung mengalami penurunan volume intravaskular yang lebih besar, seperti ditunjukkan di atas, kadang-kadang ada penurunan yang lebih signifikan dalam laju filtrasi glomerulus (> 30%), yang kemudian diselesaikan dan kadang-kadang diperlukan gangguan dalam pengobatan dengan canaglyflozin.

Infeksi jamur pada alat kelamin. Dalam uji klinis, insidensi kandidiasis vulvovaginal (termasuk vulvovaginitis dan infeksi jamur vulvovaginal) lebih tinggi pada wanita yang menerima canfliflozin dibandingkan dengan kelompok plasebo. Pasien dengan kandidiasis vulvovaginal dalam sejarah, yang menerima terapi dengan canagliflozin, lebih mungkin mengembangkan infeksi ini. Di antara pasien yang diobati dengan canagliflozin, 2,3% memiliki lebih dari satu episode infeksi. Sebagian besar laporan kandidiasis vulvovaginal berkaitan dengan empat bulan pertama setelah dimulainya pengobatan dengan canagliflozin. 0,7% dari semua pasien berhenti menggunakan kanagliflozina karena kandidiasis vulvovaginal. Diagnosis kandidiasis vulvovaginal, sebagai suatu peraturan, ditetapkan hanya berdasarkan gejala. Dalam studi klinis, kemanjuran pengobatan antijamur lokal atau oral yang diresepkan oleh dokter atau diambil sendiri dengan latar belakang terapi berkelanjutan dengan canagliflozin dicatat.

Dalam studi klinis, balanitis balanitis atau balanoposthitis lebih sering terjadi pada pasien yang diobati dengan canagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg, dibandingkan dengan kelompok plasebo. Balanitis atau balanoposthitis berkembang terutama pada pria yang tidak disunat, dan lebih sering berkembang pada pria dengan balanitis atau balanoposthitis dalam sejarah. Pada 0,9% pasien yang diobati dengan kangagloflozin, lebih dari satu episode infeksi dicatat. 0,5% dari semua pasien berhenti menggunakan kanagliflozin karena balanitis candidal atau balanoposthitis. Dalam studi klinis, pada sebagian besar kasus, infeksi diobati dengan agen antijamur lokal yang diresepkan oleh dokter atau diambil sendiri dengan latar belakang terapi berkelanjutan dengan kanagliflozin. Kasus-kasus phimosis yang jarang telah dilaporkan, dan terkadang sunat dilakukan.

Patah tulang. Dalam sebuah studi hasil kardiovaskular pada 4327 pasien dengan penyakit kardiovaskular yang didiagnosis atau risiko kardiovaskular yang tinggi, kejadian patah tulang adalah 16,3; 16,4 dan 10,8 per 1000 pasien-tahun penggunaan canagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg dan plasebo, masing-masing. Ketidakseimbangan dalam insiden fraktur terjadi pada 26 minggu pertama terapi.

Dalam analisis kumulatif dari studi lain canagliflozin, di mana sekitar 5800 pasien dengan diabetes dari populasi umum dimasukkan, insiden patah tulang adalah 10,8; 12,0 dan 14,1 per 1000 pasien-tahun penggunaan canagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg dan plasebo, masing-masing.

Selama 104 minggu pengobatan, kanagliflozin tidak mempengaruhi BMD.

Berdampak pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme. Belum ditetapkan bahwa canagliflozin dapat memengaruhi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Namun, pasien harus mewaspadai risiko hipoglikemia dalam kasus canagliflozin sebagai tambahan terhadap terapi insulin atau obat yang meningkatkan sekresi, peningkatan risiko reaksi yang tidak diinginkan terkait dengan penurunan volume intravaskular (pusing postural), dan deteriorasi mengelola kendaraan dan mekanisme dalam pengembangan reaksi yang tidak diinginkan.

Hipotensi. Canagliflozin menyebabkan penurunan volume intravaskular. Setelah inisiasi canagliflozin, hipotensi simtomatik dapat terjadi, terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (eGFR 2, pemantauan fungsi ginjal yang lebih sering direkomendasikan.

Hiperkalemia. Canagliflozin dapat menyebabkan hiperkalemia. Pasien dengan disfungsi ginjal sedang, meminum obat yang memengaruhi ekskresi kalium, seperti diuretik hemat kalium atau obat yang memengaruhi RAAS, berisiko lebih tinggi mengalami hiperkalemia (lihat “Efek Samping”). Pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan pasien yang cenderung mengalami hiperkalemia karena penggunaan obat-obatan atau karena alasan medis lainnya, memerlukan pemantauan berkala tingkat kalium dalam serum darah setelah memulai penggunaan canagliflozin.

Hipoglikemia dengan penggunaan kombinasi stimulan insulin dan sekresi insulin. Stimulan insulin dan sekresi insulin diketahui menyebabkan hipoglikemia. Canagliflozin dapat meningkatkan risiko hipoglikemia bila dikombinasikan dengan insulin atau sekretagog insulin (lihat “Efek Samping”). Oleh karena itu, untuk meminimalkan risiko hipoglikemia ketika digunakan bersama dengan canagliflozin, mungkin perlu menggunakan dosis insulin yang lebih rendah atau insulin secretagogue.

Infeksi jamur pada alat kelamin. Canagliflozin meningkatkan risiko pengembangan infeksi jamur pada organ genital. Pasien dengan riwayat infeksi jamur pada organ genital dan pria yang belum disunat paling berisiko (lihat “Efek Samping”). Kontrol dan perawatan yang tepat diperlukan.

Reaksi Hipersensitivitas. Dalam pengobatan dengan canagloflozin, kasus reaksi hipersensitivitas (misalnya, urtikaria umum) telah diamati, kadang-kadang parah; reaksi-reaksi ini biasanya terjadi dalam beberapa jam atau beberapa hari setelah dimulainya pengobatan dengan canagliflozin. Dalam hal terjadi reaksi hipersensitivitas, diharuskan untuk menghentikan penggunaan canagliflozin, untuk meresepkan pengobatan dan mengendalikan tanda-tanda dan gejala dari reaksi-reaksi ini sampai resolusi mereka (lihat "Efek Samping").

Patah tulang. Pada pasien yang menerima canagliflozin, ada peningkatan risiko patah tulang yang terjadi 12 minggu setelah dimulainya pengobatan. Sebelum memulai pengobatan, faktor-faktor yang menyebabkan peningkatan risiko patah tulang harus dipertimbangkan (lihat “Efek Samping”).

LDL meningkat. Saat menggunakan kanagliflozin, peningkatan kadar LDL yang tergantung dosis diamati (lihat “Efek Samping”). Pemantauan dan pengobatan yang tepat diperlukan setelah dimulainya kanagliflozin.

Canagliflozin

Canagliflozin

Konten

Nama latin [sunting]

Grup farmakologis [sunting]

Karakteristik zat [sunting]

Farmakologi [sunting]

Aplikasi [sunting]

Canagliflozin: Kontraindikasi [sunting]

Gunakan selama kehamilan dan menyusui [sunting]

Canagliflozin: Efek samping [sunting]

Kondisi penyimpanan [edit]

Nama Dagang [sunting]

Canagliflozin

Tindakan farmasi

Indikasi

Kontraindikasi

Takaran

Efek samping

Instruksi khusus

Analoginya dengan obat canagliflozin * (canagliflozin *)

Deskripsi obat

Canagliflozin (Canagliflozin)

Konten

Nama Rusia

Nama latin dari zat ini adalah Kanagliflozin

Nama kimia

Rumus kotor

Kelompok farmakologis zat Kanagliflozin

Klasifikasi nosologis (ICD-10)

Kode CAS

Zat karakteristik Canagliflozin

Farmakologi

Penggunaan zat Canagliflozin

Kontraindikasi

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Efek samping dari zat Kanagliflozin

Interaksi

Overdosis

Rute administrasi

Tindakan pencegahan zat Kanagliflozin

Baca Lebih Lanjut Tentang Diabetes

Gejala Diabetes

Indeks Glikemik