Sel induk ditemukan di pankreas

• Hipoglikemia

Sampai sekarang, diyakini bahwa sel-sel nenek moyang pankreas tidak ada, dan sebagian besar peneliti telah meninggalkan pencarian mereka. Namun, pada Januari 2008, hasil makalah ini diterbitkan di majalah Cell, di mana itu jelas menunjukkan bahwa jaringan pankreas mengandung sel induk yang mampu berdiferensiasi menjadi sel beta penghasil insulin. Studi ini dilakukan pada tikus, dan jika hasilnya dikonfirmasi untuk manusia, tipe sel yang dijelaskan dapat menjadi alat yang sangat diperlukan untuk pengobatan diabetes.

“Salah satu karakteristik paling menarik dari sel punca dewasa ini adalah bahwa mereka hampir tidak dapat dibedakan dari sel punca prekursor pankreas embrionik,” kata Harry Heimberg dari Vrije Universiteit (Belgia, Brussels). “Kami tidak menemukan perbedaan signifikan dari sel-sel embrionik dengan memeriksa morfologi dan pola ekspresi gen mereka. Dalam kultur, mereka berperilaku dengan cara yang persis sama dengan sel-sel yang menimbulkan unsur-unsur penghasil insulin dalam embriogenesis. ”

Insulin diperlukan agar sel-sel dapat menyerap gula yang larut dalam darah - sumber utama energi tubuh. Pada pasien yang menderita diabetes tipe tertentu, karena ketidakmampuan sel beta untuk memproduksi insulin yang cukup, kadar gula darah meningkat.

Penelitian sebelumnya belum menunjukkan prekursor jaringan di pankreas setelah lahir. Diyakini bahwa sel-sel beta itu sendiri agak mampu membelah, sehingga mengisi kembali populasi. "Mayoritas berhenti mencari mereka, karena jumlahnya sangat sedikit dan mereka sangat lemah diaktifkan."

Dalam karyanya, Heimberg dan rekan-rekannya melakukan operasi berikut pada pankreas tikus: mereka mengeluarkan bagian dari saluran yang menghilangkan enzim dari organ, yang menyebabkan peningkatan jumlah sel beta kira-kira dua kali dalam satu minggu. Produksi insulin juga meningkat, menunjukkan aktivitas fungsional sel beta baru. Heimberg percaya bahwa proses regeneratif dirangsang oleh respon inflamasi yang terjadi setelah cedera.

Selanjutnya, ditunjukkan bahwa diferensiasi sel beta baru tergantung pada gen neurogenin-3 (Neurogenin 3 (Ngn3)), yang memainkan peran kunci dalam pengembangan pankreas dalam embriogenesis.

Masih harus dilihat sejauh mana data baru dapat diekstrapolasi untuk pasien yang menderita diabetes. Meskipun dimungkinkan untuk mengobati diabetes dengan sel punca hanya dalam waktu yang sangat lama, penelitian lebih lanjut dapat dirumuskan berdasarkan hasil penelitian ini: perlu untuk mengetahui apakah mungkin untuk mengisolasi prekursor sel beta dari pankreas manusia dan mempertahankannya dalam budaya. vitro, untuk kemudian transplantasi pasien; dan tentukan dengan faktor pertumbuhan apa Anda dapat mengaktifkan sel pankreas Anda sendiri.

Pankreas sel induk - keberhasilan pertama

Peneliti yang bekerja di bawah arahan Dr. Hans Klevers (Hans Clevers) dari Nabrecht Institute, Belanda, pertama kali mengisolasi dan mengangkat sel-sel induk dalam kultur tiga dimensi yang dapat berdiferensiasi menjadi dua jenis sel yang membentuk pankreas.

Menurut Dr. Klevers, pencapaian ini dimungkinkan oleh metode mengaktifkan mekanisme pensinyalan yang dimediasi oleh molekul sinyal kelas Wnt dan protein Lgr5, yang dikembangkan oleh kelompoknya. Mekanisme-mekanisme ini, biasanya tidak aktif pada pankreas dewasa, diperlukan untuk pembentukan sel-sel induk dewasa yang mampu pertumbuhan dan pembelahan yang cepat.

Pendekatan yang diusulkan memungkinkan, dengan mengubah kondisi kultur, untuk mengarahkan diferensiasi sel induk dalam dua arah dan untuk memperoleh sejumlah besar sel beta penghasil insulin dan sel duktus pankreas. Para penulis bahkan berhasil menumbuhkan fragmen kecil jaringan, yang disebut organel pankreas.

Klevers mencatat bahwa pekerjaan itu masih pada tahap awal dan eksperimen tambahan diperlukan untuk menerapkan pendekatan pada kultur sel manusia. Pada saat yang sama, hasil yang diperoleh sangat menjanjikan.

Sampai saat ini, kemungkinan mengobati penyakit pankreas sangat terbatas, termasuk kekurangan bahan donor dan kemungkinan besar penolakan terhadap organ yang ditransplantasikan. Oleh karena itu, jika berhasil, karya penulis dapat membuka cakrawala baru untuk terapi penyakit pada organ vital ini.

Evgenia Ryabtseva
Portal "Pemuda Abadi" http://vechnayamolodost.ru tentang bahan-bahan Organisasi Biologi Molekuler Eropa (EMBO):
Sel pankreas diisolasi dari tikus.

Baca artikel tentang topik:

Baca juga:

Sel induk embrionik - obat untuk usia tua (3)

Fitur yang paling menjanjikan dari sel-sel induk embrionik adalah kemampuannya untuk memunculkan sel-sel progenitor yang mampu berdiferensiasi menjadi sel-sel khusus yang cocok untuk digunakan dalam terapi sel.

Lahir dengan baju? Beri dia tambalan untuk jantung!

Selaput ketuban - selaput embrionik, yang terkadang melekat pada tubuh anak-anak "yang lahir dengan baju", ternyata menjadi sumber sel punca yang etis, universal, dan mudah diakses.

Sekarang dimungkinkan untuk membuat produk seluler bersertifikat di Rusia

Koresponden Gazeta.Ru mengunjungi pembukaan kompleks laboratorium baru untuk produksi produk seluler dan penyediaan layanan di bidang kedokteran regeneratif dan genetika medis.

Sel punca dari tulang tubular membantu dengan infark miokard

Eksperimen pada tikus telah menunjukkan bahwa pengenalan sel batang tulang tubular ke dalam zona infark miokard lebih efektif daripada pengenalan sel batang jantung.

Perspektif baru sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi

Sel-sel endotel vaskular yang diperoleh dari iPSC membuka kemungkinan baru dalam pengobatan aterosklerosis, insufisiensi ginjal dan paru serta penyakit lainnya.

Otot yang rusak, sakit dan tua akan memulihkan Pax7

Memahami cara kerja protein Pax7 akan membantu membuat sel satelit seaktif mungkin. Hal ini dapat menyebabkan revolusi dalam pengobatan distrofi otot dan, mungkin, akan memungkinkan untuk mempertahankan kekuatan otot di usia tua.

Media elektronik terdaftar pada 12.03.2009

Sertifikat Pendaftaran Nomor El FS 77-35618

Kemampuan untuk mengembalikan pankreas dengan sel batang sumsum tulang telah terbukti

Para peneliti di Maxine Dunitz Institute of Neurosurgery di Sidars-Sinai telah menemukan bahwa gen pertumbuhan pembuluh darah meningkatkan kemampuan untuk mengembalikan pankreas dengan sel-sel batang sumsum tulang pada tikus-tikus laboratorium dengan diabetes yang tergantung pada insulin.

Temuan ini, yang diterbitkan dalam jurnal PLoS ONE, mewakili perspektif baru tentang mekanisme yang terlibat dalam regenerasi sel-sel yang memproduksi insulin dan memberikan bukti bahwa sumsum tulang pasien diabetes itu sendiri nantinya dapat menjadi pengobatan untuk diabetes.

Para ilmuwan mulai meneliti penggunaan sel punca sumsum tulang untuk meregenerasi pankreas sekitar 10 tahun yang lalu. Studi terbaru yang meneliti sejumlah gen yang berkaitan dengan pankreas dan bagaimana cara mengirimkannya, menggunakan transplantasi organ atau injeksi ke dalam darah, telah menunjukkan bahwa pengobatan dengan sel batang sumsum tulang dapat menyembuhkan atau memperbaiki kondisi pasien diabetes, yang dikonfirmasi selama percobaan. pada tikus percobaan. Tetapi sedikit yang diketahui tentang bagaimana sel punca mempengaruhi sel beta, yaitu sel-sel pankreas yang memproduksi insulin, dan itu tidak sepenuhnya dipahami bagaimana berkontribusi pada pembaruan sel beta yang berkelanjutan dan pemulihan produksi insulin.

Ketika peneliti dari Cedars-Sinai memodifikasi sel punca sumsum tulang, memastikan ekspresi gen tertentu (faktor pertumbuhan endotel vaskular atau VEGF), pemulihan pankreas dipulihkan, dan pankreas pada tikus mampu menghasilkan sel beta baru. Sel induk yang dimodifikasi VEGF mendorong pertumbuhan pembuluh darah yang diperlukan dan mendukung aktivasi gen yang terkait dengan produksi insulin. Sel punca sumsum tulang yang dimodifikasi dengan gen lain, PDX1, memainkan peran penting dalam pengembangan dan pemeliharaan sel beta, yang memastikan pemulihan sementara dari sel beta.

“Studi kami adalah yang pertama menunjukkan bahwa VEGF mempromosikan revaskularisasi dan pemulihan pankreas setelah rusak. Ini menunjukkan manfaat klinis potensial dari menggunakan sel batang sumsum tulang yang dimodifikasi untuk mengekspresikan gen ini untuk pengobatan diabetes yang bergantung pada insulin, ”kata John S. Yiwu, MD, profesor dan wakil ketua departemen bedah saraf di Cedars-Sinai, Sr. penulis artikel yang diterbitkan dalam jurnal.

Diabetes dibalik pada 5 dari 9 tikus yang menerima suntikan sel yang dimodifikasi VEGF, kadar gula darah yang hampir normal dipertahankan sepanjang sisa masa studi 6 minggu. 4 tikus yang tersisa selamat dan bertambah berat, menunjukkan bahwa pengobatan menghasilkan hasil positif, bahkan jika itu tidak memastikan pembalikan lengkap penyakit. Studi laboratorium kemudian mengkonfirmasi bahwa sel yang dimodifikasi secara genetik bertahan dan tumbuh di pankreas, mendukung pengembangan sistem pembuluh darah dan sel beta.

Penafian: editor MedNovelty.ru tidak bermaksud untuk memberikan saran atau rekomendasi kepada pembaca yang bersifat medis. Harap diingat bahwa hanya dokter yang dapat membentuk pendapat profesional dan memberikan nasihat ahli tentang pengobatan penyakit Anda. Isi bahan editorial paling sering didasarkan pada penelitian, hasil atau produk akhir yang mungkin tidak disetujui oleh otoritas pengawas karena ketidaklengkapan. Situs mungkin mengandung materi 12+, 16+, 18+

Judul pengumuman

Ternyata risiko terkena penyakit jantung dan diabetes tipe 2 pada burung hantu lebih tinggi daripada burung.

Hasil penelitian baru ini diterbitkan dalam Journal of Clinical Endocrinology. Metabolisme.

Makanan yang kaya lemak dan karbohidrat, terutama sangat memengaruhi sistem imbalan di otak.

Wabah obesitas, disertai dengan obesitas dan makan berlebihan, tercatat di seluruh dunia.

Pada 1999, para ilmuwan pertama kali menggambarkan tiga kasus anak-anak yang menderita kekurangan hormon pertumbuhan. Anehnya, penelitian menunjukkan bahwa kadar hormon pertumbuhan mereka lebih tinggi daripada populasi umum.

Pasien domestik akan diberikan teknologi seluler yang unik untuk mengobati diabetes, memungkinkan mereka untuk berhenti menggunakan suntikan insulin biasa.

Para peneliti dari King's College London dan Lund University di Swedia telah dapat menjelaskan mengapa obat diabetes yang bekerja pada model hewan tidak begitu berhasil dalam uji coba pada manusia.

Foto Instagram diterbitkan setiap hari oleh pengguna instagram. Mereka berdua menunjukkan selera mereka yang indah, memaksa teman-teman menelan ludah dari tampilan wafel atau kaki ayam yang lezat, dan mereka bersaing dalam gaya cerdik makaroni warna-warni yang cerah.

Para ilmuwan dari Klinik Cleveland dan Sekolah Kedokteran di New York University menemukan bahwa obesitas lebih pendek 47% lebih banyak daripada merokok.

Kebanyakan orang di pagi hari terburu-buru lupa membuka gorden.

Sebuah studi baru menunjukkan bahwa tikus dengan sindrom metabolik yang diberi makanan tinggi gula dan kolesterol dan tambahan ekstrak jagung biru menunjukkan peningkatan signifikan dalam tekanan sistolik, peningkatan kadar kolesterol baik (lipoprotein densitas tinggi) dan trigliserida.

Istilah "obesitas sehat" telah muncul dalam 15 tahun terakhir, dan hanya baru-baru ini para ilmuwan tertarik pada keberadaannya.

Kebenaran abadi tidak asing bagi banyak orang: kita adalah apa yang kita makan. Tentu saja, kita tidak akan berubah menjadi sayuran akar jeruk ketika kita makan wortel. Dapat dipahami bahwa konsumsi wortel akan mempengaruhi perkembangan kita secara berbeda dari konsumsi permen kapas.

Kerakusan menyebabkan masalah kesehatan, dan masalah ini bahkan dapat mempersingkat harapan hidup. Ini tentang obesitas, diabetes, dan penyakit jantung.

Manfaat sereal sudah lama diketahui. Studi sebelumnya telah menunjukkan efek positifnya pada kadar kolesterol dan gula darah, sehingga mengurangi risiko penyakit jantung. Juga, padi-padian utuh meningkatkan perasaan kenyang, membantu melawan pound ekstra.

Makanan mendefinisikan segalanya. Ada pepatah: kita adalah apa yang kita makan. Ilmuwan mengklaim bahwa tidur kita juga tergantung pada apa yang kita makan.

Karyawan Institut Norwegia membuktikan kemampuan koneksi untuk bernavigasi di ruang angkasa dengan testosteron. Ternyata pria melakukannya jauh lebih baik daripada wanita. Alasan untuk ini adalah latar belakang hormon dari jenis kelamin.

Para ahli di University of Colorado yakin bahwa karakter kartun populer dengan penampilan mereka berkontribusi pada perkembangan obesitas.

Dalam 40 tahun terakhir, fruktosa karbohidrat sederhana, yang berasal dari buah-buahan dan sayuran, hanya ditambahkan ke makanan Amerika. Karena penambahan sirup jagung fruktosa tinggi ke banyak minuman ringan dan kue-kue, fruktosa menyumbang sekitar 10% dari asupan kalori Amerika.

Para peneliti di Medical Research Foundation di Oklahoma secara akurat mengidentifikasi sel yang memicu proses jaringan parut pada jaringan adiposa. Hasilnya memberikan pemahaman yang lebih baik tentang proses biologis yang menyertai obesitas dan dapat menyebabkan diabetes.

Sel Induk Pankreas

penipu dan penipu seperti Zakharov, menawarkan pengobatan diabetes dengan sel induk. Sudah lama diketahui bahwa pengenalan sel punca sangat sering memicu kanker!

di media membahas penyebab kematian artis terkenal.
Baru-baru ini, media menerbitkan informasi bahwa Mikhail Zadornov dan Dmitri Hvorostovsky bisa mendapatkan penyakit fatal karena alasan yang sama. diduga para seniman bisa menggunakan semacam "suntikan pemuda" yang terdiri dari sel induk. Kesimpulan ini dicapai oleh para ahli yang memperhatikan bahwa, tak lama sebelum kematian, bintang-bintang di atas mulai terlihat jauh lebih muda daripada usianya. Pada tahun 2011, seorang perawat klinik swasta memberikan wawancara di mana dia menyatakan bahwa dia tahu bahwa Alexander Abdulov terpaksa menggunakan jenis perawatan ini. Selain itu, melihat dinamika positif, ia membawa teman-temannya ke institusi, khususnya, Oleg Yankovsky. jadi bisakah zadornov dan Khvorostovsky juga menggunakan "suntikan kaum muda"?

Menurut publikasi "argumen dan fakta", jejak ajaib dari peremajaan ini juga dapat ditelusuri dalam kematian bioskop dan bintang pop lainnya: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina, dan Friske. Kematian mendadak para seniman dijelaskan sebagai berikut: mereka semua bisa terlibat dalam pengobatan sel-sel induk embrionik, yang, menurut penelitian, dalam beberapa kasus mengarah pada efek sebaliknya. Menurut sebuah artikel dalam jurnal ilmiah "sel punca dan obat translasi," peremajaan semacam ini terkadang menyebabkan kerusakan yang tidak dapat diperbaiki bagi tubuh manusia.

namun, tidak mungkin untuk menegaskan bahwa pengobatan sel induklah yang menyebabkan kematian favorit rakyat, karena tidak ada bukti yang tidak terbantahkan dari fakta ini. tetapi ada petunjuk tidak langsung bahwa inilah yang sebenarnya terjadi, kata penulis sebuah publikasi populer. “Dalam beberapa kasus, sel-sel ini mencegah perkembangan kanker, pada yang lain - mereka berkontribusi pada: sel batang mesenchymal dapat berubah menjadi apa yang disebut sel batang kanker, yang menimbulkan tumor. apalagi, biasanya yang paling ganas dan ulet.

Properti terakhir adalah salah satu yang utama untuk sel induk. dan dalam hal ini mereka sangat mirip dengan sel-sel kanker, "kata sebuah artikel berjudul" sel-sel kanker, sel-sel batang kanker dan sel-sel batang mesenchymal: pengaruhnya terhadap perkembangan kanker. " Dikatakan bahwa sejumlah bintang yang mengambil keuntungan dari "suntikan pemuda" menghindari kematian. Sophia Rotaru dan Lion Leschenko diberikan sebagai contoh. ini menunjukkan: hampir tidak mungkin untuk menebak apakah terapi sel induk cocok untuk orang tertentu. ini, sebagaimana dilaporkan oleh pers, mirip dengan "permainan bidal."

PENGGANTIAN B-SEL SEL PANCRUS GLAND DALAM DIABETES MELLITUSES Teks artikel ilmiah tentang kekhususan "Kedokteran dan Perawatan Kesehatan"

Abstrak artikel ilmiah tentang kedokteran dan kesehatan masyarakat, penulis karya ilmiah adalah S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Pasien dengan diabetes mellitus (DM) menderita kerusakan atau kekurangan sel B pankreas, dan menggantinya dengan sel penghasil insulin lengkap secara fungsional adalah satu-satunya cara yang mungkin untuk menyembuhkan penyakit ini. Meskipun keberhasilan antiglikemik berhasil dan mengurangi risiko komplikasi sekunder, transplantasi sel pulau pankreas atau pankreas itu sendiri pada manusia diperumit oleh kebutuhan untuk mempertahankan penekanan kekebalan seumur hidup, serta pengurangan jumlah donor organ. Dalam artikel ini, kami mempresentasikan tinjauan pendekatan saat ini yang bertujuan untuk menemukan sumber tak terbatas yang cocok untuk transplantasi sel penghasil insulin yang sensitif glukosa. Secara khusus, kami membahas aspek kompleks dari mekanisme proliferasi sel-b dan / atau neogenesisnya secara in vivo, kesulitan dalam menggunakan pulau pankreas xenogenik, serta kemajuan saat ini di bidang diferensiasi sel batang polipoten embrionik dan terinduksi (sumber polipoten yang diinduksi dan diinduksi batang (sumber yang paling menjanjikan dan signifikan dari sel).

Topik terkait dalam penelitian medis dan kesehatan, penulis karya ilmiah - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Transplantasi sel-β pada diabetes mellitus

Pasien dengan diabetes mellitus menderita kerusakan sel pankreas atau penurunan fungsi mereka secara progresif. Dengan demikian, transplantasi populasi dalam sel yang utuh tidak dimungkinkan. Jelas bahwa ada kemungkinan peningkatan imunosupresi dan banyak lagi Ini adalah sumber tak terbatas untuk sel-sel mensekresi insulin sensitif-glukosa. In-vivo, khususnya, aspek kompleks dari proliferasi sel dan / atau neogenesis in vivo, dan sumber yang paling menjanjikan dan relevan dari sel-sel.

Teks karya ilmiah tentang topik "Penggantian sel-β pankreas pada diabetes mellitus"

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Pergantian sel-p pankreas pada diabetes mellitus

1.2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piedmonti L.

Lembaga Penelitian Diabetes, Rumah Sakit San Raffaele, Milan, Italia

2 Universitas Insubria, Varese, Italia

Pasien dengan diabetes mellitus (DM) menderita kerusakan atau kekurangan sel B pankreas, dan menggantinya dengan sel penghasil insulin lengkap secara fungsional adalah satu-satunya cara yang mungkin untuk menyembuhkan penyakit ini. Meskipun keberhasilan antiglikemik berhasil dan mengurangi risiko komplikasi sekunder, transplantasi sel pulau pankreas atau pankreas itu sendiri pada manusia diperumit oleh kebutuhan untuk mempertahankan penekanan kekebalan seumur hidup, serta pengurangan jumlah donor organ. Dalam artikel ini, kami mempresentasikan tinjauan pendekatan saat ini yang bertujuan untuk menemukan sumber tak terbatas yang cocok untuk transplantasi sel penghasil insulin yang sensitif glukosa. Secara khusus, kami membahas aspek kompleks dari mekanisme proliferasi sel-b dan / atau neogenesisnya secara in vivo, kesulitan dalam menggunakan pulau pankreas xenogenik, serta kemajuan saat ini di bidang diferensiasi sel batang polipoten embrionik dan terinduksi (sumber polipoten yang diinduksi dan diinduksi batang (sumber yang paling menjanjikan dan signifikan dari sel).

Kata kunci: diabetes; sel B pankreas; proliferasi; sel induk

transplantasi sel-v pada diabetes mellitus

1,2Pellegrini S., 'Sordi V.,' Piemonti L.

Institut Penelitian Diabetes, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italia

Pasien dengan diabetes mellitus menderita kerusakan sel pankreas atau penurunan fungsi mereka secara progresif. Dengan demikian, transplantasi populasi dalam sel yang utuh tidak dimungkinkan. Jelas bahwa ada kemungkinan peningkatan imunosupresi dan banyak lagi Ini adalah sumber tak terbatas untuk sel-sel mensekresi insulin sensitif-glukosa. In-vivo, khususnya, aspek kompleks dari proliferasi sel dan / atau neogenesis in vivo, dan sumber yang paling menjanjikan dan relevan dari sel-sel.

Kata kunci: diabetes mellirus; sel-sel pankreas; proliferasi; sel induk

Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), pada 2012 sekitar 347 juta orang di seluruh dunia menderita diabetes mellitus (DM). Menurut perkiraan, jumlah ini akan meningkat menjadi 552 juta pada tahun 2030 [1]. Jumlah ini termasuk pasien dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2 (diabetes tipe 1, diabetes tipe 2), yang jumlahnya masing-masing 10% dan 90% dari total pasien dengan diabetes [2]. T1DM dan T2DM ditandai dengan defisiensi insulin, yang menyebabkan hiperglikemia, yang pada gilirannya dapat menyebabkan masalah kesehatan yang serius, termasuk ketoasidosis, gagal ginjal, penyakit kardiovaskular, neuropati dan kebutaan. T1D adalah penyakit kronis di mana sel B pankreas yang memproduksi insulin dihancurkan sebagai hasil dari proses autoimun. Biasanya penyakit ini terjadi pada orang di bawah usia 30 tahun. Di sisi lain, T2D disebabkan oleh

terutama oleh adanya resistensi insulin, dan dalam kebanyakan kasus disertai dengan obesitas dan terjadi pada usia tua. Metode utama untuk mengobati hiperglikemia pada pasien yang menderita diabetes tipe 1 dan pada beberapa pasien yang menderita diabetes tipe 2 adalah pemberian insulin eksogen dan pemantauan rutin kadar glukosa darah. Namun demikian, terlepas dari kemampuan untuk menyelamatkan hidup pasien, terapi insulin tidak memungkinkan dimulainya kembali regulasi fisiologis normal kadar glukosa darah dan menghilangkan risiko keadaan hipoglikemik berbahaya dan komplikasi jangka panjang [3]. Dalam beberapa tahun terakhir, berkat penggunaan teknologi baru, kemajuan telah dibuat dalam pengembangan terapi seperti insulin rilis lambat atau pompa insulin (pompa), yang telah secara signifikan meningkatkan kontrol glukosa darah dan kualitas hidup pada pasien dengan diabetes. Namun, metode ini tidak memungkinkan

Dianjurkan untuk menyembuhkan penyakit ini [4]. Satu-satunya cara yang mungkin untuk menyembuhkan diabetes adalah dengan menciptakan sumber baru sel-B yang dapat melakukan dua fungsi utama: penilaian kadar gula darah dan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa.

Mengganti beberapa sel dengan sel lain

Sel alogenik orang dewasa

Saat ini, satu-satunya cara yang mungkin untuk menyembuhkan pasien dengan diabetes tipe 1 adalah dengan transplantasi pulau pankreas atau pankreas. Transplantasi seluruh organ pankreas adalah cara yang sangat efektif untuk mencapai dan mempertahankan kontrol fisiologis jangka panjang kadar glukosa darah. Namun, karena berbagai risiko yang terkait dengan melakukan intervensi bedah, metode ini jarang digunakan untuk mengobati diabetes [5]. Sebaliknya, transplantasi pulau pankreas memerlukan intervensi bedah minimal invasif, karena dilakukan sebagai bagian dari intervensi perkutan di bawah kontrol x-ray dan terdiri dari pemberian obat yang mengandung pulau ke hati penerima melalui hati portal melalui vena portal [6]. Transplantasi yang berfungsi pada pasien dengan diabetes tipe 1 menghilangkan episode hipoglikemik, mengoreksi tingkat hemoglobin terglikasi (HbA1c), mengurangi atau sepenuhnya menghilangkan risiko komplikasi sekunder yang terkait dengan penyakit ini dan, dalam kasus yang paling optimal, memungkinkan kemandirian insulin dapat dicapai [7]. Hasil dan keamanan prosedur untuk transplantasi sel-sel pulau pankreas terus ditingkatkan. Menurut data yang disajikan dalam Collaborative Islet Transplant Registry (CITR) [7], indikator independensi insulin dalam hal

3 tahun setelah transplantasi terus membaik. Pada tahap awal (1999-2002) adalah 27%, kemudian pada tahap tengah (2003–2006) - 37%, dan dalam beberapa tahun terakhir (2007-2010) - 44%. Selain itu, lima pusat independen (Edmonton, Minnesota, Geneva, Milan dan Lille) melaporkan pencapaian indikator independensi insulin 5 tahun setelah operasi, melebihi 50% [8], yang secara praktis sesuai dengan hasil yang dicapai dengan transplantasi seluruh pankreas, menurut menurut Registry Transplantasi Pankreas Internasional. Saat ini, di sejumlah negara, termasuk Kanada, Inggris Raya, Swedia dan negara-negara Skandinavia, Swiss dan Australia, transplantasi sel pulau pankreas sepenuhnya ditransfer dari kategori teknologi yang dipelajari ke praktik klinis. Namun, prosedur transplantasi sel pankreas saat ini

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Lesi tidak dapat dianggap sebagai intervensi standar karena dua masalah utama: perlunya penekanan kekebalan seumur hidup (disertai dengan sejumlah efek samping yang tidak diinginkan) dan kurangnya kemampuan untuk mengumpulkan pankreas dari donor dengan aktivitas jantung yang diawetkan dan kematian otak yang dipastikan. Yang terakhir adalah satu-satunya sumber yang mungkin dari sel islet pankreas manusia yang cocok untuk penggunaan klinis. Untuk alasan ini, transplantasi sel pulau pankreas dilakukan hanya untuk pasien yang menderita diabetes, di mana, meskipun dengan terapi insulin yang dikontrol dengan cermat, ada ketidakstabilan metabolisme yang tidak dapat dijelaskan, rumit oleh episode berulang hipoglikemia [9]. Dalam kasus seperti itu, ada kebutuhan khusus untuk mengembangkan strategi baru untuk memecahkan masalah memulihkan fungsi endokrin pankreas pada pasien dengan diabetes. Dalam artikel ulasan ini, banyak dari pendekatan medis yang dipelajari secara intensif saat ini akan dibahas, khususnya, proliferasi / regenerasi sel B, xenotransplantasi dan diferensiasi sel induk embrionik atau polipoten (Gbr. 1).

Autotransplantasi sel pada orang dewasa (proliferasi sel atau transdifferensiasi in vivo / ex vivo)

Tidak seperti darah, kulit, atau usus, yang jaringannya ditandai dengan tingkat perubahan sel yang relatif tinggi, sel B dari pulau pankreas adalah populasi sel yang tidak aktif, sedangkan pada tikus berumur satu tahun tingkat proliferasi sel-sel ini adalah 0,1-0,3% / hari [ 10]. Namun, penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa massa sel-b berada di bawah kendali dinamis dan massa sel aktual menentukan hubungan antara replikasi dan apoptosis [11, 12]. Pada manusia, ekspansi alami sel B terjadi pada periode neonatal, secara bertahap memudar pada anak usia dini [13]; Pada orang dewasa, peningkatan replikasi sel-B dapat terjadi dalam kondisi fisiologis dan patologis tertentu, seperti kehamilan [14], atau dengan perkembangan resistensi insulin yang disebabkan oleh obesitas [15]. Dengan demikian, pada pasien dengan diabetes, Anda dapat menggunakan obat khusus untuk meningkatkan jumlah sel B secara in vivo untuk tujuan transplantasi, dan Anda juga dapat merangsang proliferasi sel endogen in vivo untuk meningkatkan kumpulan sel B. Bahkan, pada pasien yang menderita T1DM, regenerasi sel-B diamati baik pada saat diagnosis [16] dan beberapa tahun setelah deteksi penyakit [17, 18]. Selain itu, Y. Dor et al. dalam sebuah studi dengan melacak garis sel pada tikus, peningkatan yang signifikan dalam indeks mitosis sel-b diamati setelah sedikit trauma pada pankreas oleh

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Penggantian sel-p dengan non-sel

Sel Induk Pankreas

Substitusi dalam sel dengan sel

Ductal atau a-sel

Pulau (manusia atau xenogenik)

Sel B cocok untuk transplantasi

Sel induk embrionik

Peningkatan jumlah sel (in vivo / ex vivo)

Diinduksi sel induk ampuh poli

p-cells # a-cells # Sel-sel duktus Tentang Stem cells p.zh. Sel induk embrionik Gambar sel iPS. 1. Pendekatan eksperimental untuk pengobatan gula dibet, yang bertujuan meningkatkan jumlah sel-p dalam tubuh pasien.

70% organ [19] atau ablasi genetik sel B sel [20]. Transfeksi berbagai molekul yang terlibat dalam regulasi siklus sel, seperti cdks dan cyclin ke pulau pankreas tikus dan manusia dalam kondisi ex vivo, mengarah ke peningkatan tingkat replikasi sel-b [21, 22], tetapi ekspresi jangka panjang dari molekul-molekul ini juga meningkatkan risiko. onkogenesis. Opsi yang lebih aman adalah menambahkan berbagai faktor pertumbuhan ke dalam kultur sel, seperti hormon pertumbuhan (GH), glukagon-like peptide-1 (GLP-1) atau faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), yang dikenal mampu meningkatkan tingkat replikasi di sel tikus [23]; tetapi, sayangnya, peningkatan proliferasi disertai dengan hilangnya sel-b b dari sifat utama mereka, seperti kemampuan untuk mengekspresikan Pdx-1 atau insulin [24]. Menurut hasil studi efikasi klinis awal yang dilakukan dengan partisipasi pasien yang menerima GLP-1, diyakini bahwa terapi in vivo menggunakan analog GLP-1 kerja lama (exenatide atau liraglutide) dapat merangsang replikasi sel-B pada pasien. menderita diabetes tipe 2 [23, 25]. Namun, perlu untuk mendapatkan hasil jangka panjang yang membuktikan adanya efek positif pada pasien.

Baru-baru ini, itu juga menunjukkan bahwa proliferasi sel-B dapat dipengaruhi oleh hormon baru, beta-tatrophin, yang terutama diekspresikan dalam hati dan jaringan adiposa. Ekspresi sementara betatropin di hati pada tikus menyebabkan proliferasi sel-b yang signifikan, peningkatan massa sel-b dan meningkatkan toleransi glukosa [26]. Mekanisme kerja betatropin pada tikus dan manusia belum diteliti, tetapi kemungkinan menggunakan hormon ini sangat menarik.

Di bidang pilihan untuk mempengaruhi proliferasi sel-b, terapi gen juga telah dicoba dengan membalikkan penyisipan gen yang mampu memperpanjang kelangsungan hidup sel-b. Selama 30 tahun terakhir, serangkaian garis sel tikus telah dikembangkan [27, 28], dan berbagai upaya telah dilakukan untuk membuat garis sel B manusia yang berasal dari berbagai bagian pankreas, tetapi sel-sel ini sangat lemah dalam memproduksi insulin, atau kemampuan ini terbatas pada beberapa bagian dari garis sel [29, 30]. Pada tahun 2005, M. No. gshYta et al. [31] melaporkan keberhasilan pembuatan garis sel NAKT-15 manusia yang berfungsi, yang dalam jangka panjang diharapkan memungkinkan terapi sel untuk diabetes, tetapi sejak 2005, baru

komunikasi tentang penggunaan garis sel ini belum dipublikasikan. Pada 2011, garis sel-b manusia lain dikembangkan [32] dari sel-sel embrionik pankreas yang dimodifikasi dengan vektor lentiviral yang mengekspresikan SV40LT di bawah kendali promotor insulin. Insulinoma yang muncul setelah implantasi SCID tikus kemudian ditransformasikan dengan vektor lentiviral yang mengekspresikan human transomerase reverse transcriptase (hTERT) manusia dan lagi ditanamkan ke tikus SCID lain untuk lebih meningkatkan proliferasi sel B. Garis sel lain, EndoC-VS, yang mampu mengeluarkan insulin sebagai respons terhadap stimulasi glukosa, juga dijelaskan. Garis sel ini stabil setidaknya pada 80 bagian dan mengekspresikan banyak penanda spesifik sel-B, sementara tidak mengekspresikan ke penanda tingkat signifikan dari jenis sel pankreas lainnya. Mempertimbangkan masalah penggunaan klinis, harus dikatakan bahwa garis sel B manusia generasi kedua saat ini sedang dikembangkan menggunakan teknik “keabadian” sel reversibel, yang menghindari risiko yang terkait dengan penggunaan sel yang diobati secara massal dengan gen yang berpotensi terkait dengan onkogenesis..

Sudut pandang yang sama sekali berbeda adalah asumsi bahwa dalam kondisi seperti kehamilan atau obesitas, mekanisme yang bertanggung jawab untuk peningkatan jumlah sel-B adalah neogenesis, bukan proliferasi. Asumsi ini didukung oleh otopsi terbaru dari pankreas manusia yang diambil selama atau setelah kehamilan: Butler AE et al. [33] mengamati peningkatan jumlah pulau kecil baru, tetapi bukan peningkatan replikasi sel B, peningkatan ukuran pulau, atau perubahan keparahan apoptosis. Para penulis juga mengamati peningkatan jumlah sel insulin-positif dalam saluran, yang menunjukkan kemampuan sel saluran untuk berdiferensiasi menjadi sel B dalam kondisi tertentu atau bahwa sel punca / sel progenitor pankreas terletak di saluran pankreas. Dalam penelitian sebelumnya, sel-sel yang dianggap sebagai sel pankreas juga terletak di antara sel-sel eksokrin dan pulau-pulau endokrin, yang menunjukkan distribusi luas sel-sel ini di pankreas, serta tidak adanya deskripsi yang tepat [34]. Eksperimen di mana tikus resected pada 90% dari massa pankreas menunjukkan adanya kapasitas regeneratif yang jelas dari organ ini pada orang dewasa [19, 35]. Pada saat yang sama, dalam sebuah studi baru-baru ini, ditunjukkan bahwa jenis regenerasi ini konsisten dengan paradigma diferensiasi-diferensiasi ulang, yang dengannya sel-sel matang dari saluran pankreas berdiferensiasi menjadi keadaan yang mirip dengan keadaan sel-sel nenek moyang, dan kemudian

Diabetes. 2013; (3): 11-20

Mereka bereaksi dengan pembentukan semua jenis sel pankreas, termasuk sel B [36]. Dalam studi ini, penulis juga mengamati peningkatan laju proliferasi sel B yang disimpan. Akibatnya, replikasi dan neogenesis bukanlah proses yang saling eksklusif, dan berkontribusi untuk mempertahankan massa yang diperlukan dari kumpulan sel-b setelah lahir. Namun, tergantung pada spesies dan usia individu, masing-masing mekanisme ini mungkin memiliki tingkat signifikansi yang berbeda [37].

Kemampuan sel-a untuk berfungsi sebagai sumber kemungkinan pembentukan sel-sel yang memproduksi insulin telah dipelajari, karena pada pasien dengan diabetes, sel-sel ini dipertahankan [38] dan, bersama dengan sel-b, adalah sel endokrin yang paling banyak di pulau. Collombat, R. et al. Baru-baru ini ditetapkan bahwa ekspresi ektopik Pax4 mampu mempercepat transformasi sel-sel dewasa menjadi sel-b, yang memungkinkan mereka untuk menyembuhkan diabetes yang diinduksi secara kimiawi pada tikus [39]. Selain itu, F Thorel et al. juga mengkonfirmasi kemampuan sel-a untuk berdiferensiasi, karena dalam percobaan menggunakan model dengan ablasi sel-sel b yang selektif menggunakan toksin difteri, penulis mengamati kemungkinan konversi spontan sel-sel menjadi sel-sel b yang berfungsi baru [40]. Kehadiran kemungkinan seperti itu pada manusia belum ditetapkan, dan hasil percobaan dengan diabetes yang diinduksi secara kimia pada primata yang lebih rendah tidak mengungkapkan kemampuan sel B untuk beregenerasi [41].

Sel benih xenogenik atau orang dewasa

Salah satu cara yang paling jelas untuk mendapatkan sejumlah besar pulau yang diperlukan untuk terapi transplantasi pada diabetes adalah dengan menggunakan pulau Langerhans, yang diperoleh dari spesies lain. Sebagian besar upaya di bidang ini telah diarahkan pada penggunaan pulau pankreas babi, karena berbagai alasan: 1) pankreas babi, yang merupakan produk sampingan dalam produksi daging babi, selama bertahun-tahun sebelum insulin manusia rekombinan dikembangkan, digunakan sebagai sumber eksogen untuk insulin; 2) pulau-pulau pankreas babi mengatur tingkat glukosa dalam rentang fisiologis yang sama seperti pada manusia; 3) menggunakan teknologi yang mirip dengan yang digunakan pada manusia untuk mengisolasi sel-sel pulau, adalah mungkin untuk mencapai produktivitas tinggi dalam memperoleh sel-sel pulau babi dan 4) babi cocok untuk modifikasi genetik untuk membuat pulau pankreas mereka lebih cocok untuk transplantasi manusia [42]. Namun, penggunaan luas sel pulau babi pada manusia dibatasi oleh dua masalah utama. Yang pertama adalah risiko mengembangkan reaksi penolakan imunologis super-akut, karena manusia memiliki antibodi yang terbentuk secara alami yang bereaksi dengan sakarida Galactose-alpha-1,3-Galactose (Gal), diekspresikan

Diabetes. 2013; (3): 11-20

pada sel mamalia yang lebih rendah, tetapi tidak diekspresikan pada sel manusia atau monyet [43], dan pengikatan antibodi terhadap antigen Gal menghasilkan aktivasi sistem komplemen yang hampir segera, diikuti dengan penghancuran graft. Yang kedua adalah risiko zoonosis, karena sekuens gen endogen retroviral babi (PERV) in vitro dapat menyebabkan infeksi berbagai sel mamalia [44, 45], dan sekuens ini dapat diaktifkan setelah transplantasi xenotransplantasi [46]. Untuk mengatasi masalah yang terkait dengan reaksi penolakan imunologis yang terlalu akut, beberapa babi transgenik, termasuk babi KO [47], babi transgenik dalam sel pulau pankreas manusia, mengatur sistem komplemen (hCD46) [48], babi, diciptakan. dengan ekspresi transgenik LEA29Y (varian afinitas tinggi dari penghambat sel-biaya CTLA-4Ig) di bawah kendali gen insulin babi [49]. Meskipun hasil yang membesarkan hati diperoleh [50], sekarang jelas bahwa rejimen imunosupresi yang kuat diperlukan untuk xenotransplantasi [51]. Strategi lain yang saat ini dipelajari untuk memecahkan masalah imunogenisitas sel babi adalah mikroenkapsulasi sel pulau: sel ditutupi dengan membran biokompatibel (paling sering adalah barium alginat) dan karena perubahan berat molekul di bawah aksi zat kapsuler, sel dapat disembunyikan dari efek sistem imun inang. Pada tahun 2000, Rayat GR et al. menunjukkan bahwa enkapsulasi in vitro melindungi sel-sel pulau babi yang baru lahir dari efek sitotoksik antibodi manusia dan sistem komplemen, serta menghilangkan diabetes pada tikus athymic [52]. Studi dilakukan pada primata bawah [53] dan studi yang melibatkan subyek manusia [54], di mana terapi imunosupresif eksogen tidak dilakukan. Meskipun hasil yang menjanjikan diperoleh dengan menggunakan sel pulau yang dienkapsulasi yang mempertahankan kapasitas fungsional mereka selama 6 bulan [53] atau lebih [55], masih belum jelas apakah mereka mempertahankan kelangsungan hidup dan fungsinya dalam jangka panjang. Tidak mungkin untuk menghindari kemungkinan penularan infeksi retroviral endogen babi selama transplantasi organ dan jaringan, karena urutan pengkodean dan elemen virus hadir dalam jumlah yang berbeda dalam inti semua sel babi [56]. Namun, data yang diperoleh menunjukkan bahwa virus ini tidak menimbulkan bahaya yang signifikan bagi mereka yang melakukan kontak dengan pasien (misalnya, kerabat, tenaga medis). Dalam penelitian lain yang meneliti masalah ini, tanda-tanda penularan PERVs dari sel babi ke sel manusia yang rentan terhadap virus ini secara in vitro tidak terdeteksi [57, 58], dan tidak ada tanda-tanda infeksi retroviral ditemukan pada pasien yang sebelumnya menerima

Pengobatan dengan jaringan babi [58, 59]. Studi-studi ini mengurangi signifikansi masalah-masalah ini, namun, untuk secara akurat menentukan risiko nyata penularan PERV ke penerima transplantasi, ada kebutuhan untuk studi praklinis lainnya dan lebih banyak pengalaman di in vivo. Dengan demikian, hasil yang menjanjikan baru-baru ini telah diperoleh dalam hal meningkatkan waktu bertahan hidup dan meningkatkan keamanan sel pulau babi yang ditransplantasikan, namun, sejumlah masalah yang belum terpecahkan tetap ada, seperti menciptakan babi donor transgenik yang optimal, memilih obat imunosupresif, menyeleksi sel pulau kecil dan menghindari zoonosis.

Penggantian sel-B dengan sel-sel non-B lainnya

Diferensiasi sel induk embrionik

Saat ini, teknik diferensiasi sel punca memberikan banyak peluang untuk terapi seluler patologi, seperti SDS, yang disebabkan oleh pelanggaran satu jenis sel. Banyak jenis sel punca telah diselidiki [34], tetapi sel punca embrionik (ESC) dianggap yang paling menjanjikan karena memiliki kapasitas proliferasi yang hampir tak terbatas dan dapat berdiferensiasi menjadi hampir semua jenis sel somatik. Upaya pertama pada diferensiasi hESCs dalam sel B adalah karena adanya keuntungan dalam seleksi dan pertumbuhan sel-sel yang tidak terdiferensiasi yang secara spontan mengekspresikan insulin [60] atau nestin [61], tetapi jumlah insulin yang dihasilkan sangat kecil. Sebuah langkah maju yang signifikan dibuat oleh kelompok Baetge, yang, dengan tujuan mengembangkan protokol diferensiasi, menyelidiki sinyal yang merangsang perkembangan dan mampu menginduksi organogenesis pankreas in vivo, yang pada akhirnya seharusnya memungkinkan sel endodermal pertama yang pasti diperoleh dari ESC manusia [62]. kemudian sel-sel yang menghasilkan insulin [63]. Menggunakan protokol diferensiasi lima langkah ini, yang sesuai dengan masing-masing tahap pembentukan pankreas, para penulis berhasil mencapai pembentukan sekitar 7% sel yang mampu memproduksi insulin secara in vitro. Kemudian, dua kelompok peneliti lainnya, menggunakan kondisi kultur sel yang berbeda, mengkonfirmasi data bahwa ESC mampu berdiferensiasi menjadi sel penghasil insulin, meskipun mereka kurang efisien [64-66]. Kemudian, Baetge dan rekan meningkatkan hasilnya dengan mengoptimalkan protokol diferensiasi in vitro dan dengan mentransplantasikan sel-sel progenitor pankreas yang diturunkan dari ESC ke tikus, sehingga setelah tiga bulan in vivo, sel-sel yang ditanamkan dibedakan menjadi sel-sel endokrin matang yang mampu mengatur level.

glukosa darah setelah induksi diabetes eksperimental sebelumnya [67]. Kelompok peneliti yang sama, dengan lebih lanjut mengoptimalkan protokol diferensiasi untuk garis ESC CyT49, baru-baru ini mengembangkan sistem yang dapat diskalakan dan terstandarisasi untuk memperoleh sel-sel progenitor yang berfungsi secara fungsional dari ESC manusia [68], yang juga merupakan langkah besar menuju implementasi klinis. Meskipun ada kemajuan yang signifikan, tiga masalah utama membatasi penerapan sel-sel penghasil insulin yang berasal dari ESC. Pertama-tama, karena fakta bahwa sel-sel ini adalah polipoten, sel-sel in vivo yang tidak berdiferensiasi berfungsi sebagai sumber untuk pengembangan teratoma, dan transplantasi mereka pasti akan mengarah pada pembentukan tumor karena adanya beberapa sel yang tidak terdiferensiasi residual [67]. Beberapa upaya telah dilakukan untuk mencari penanda permukaan yang akan memungkinkan pemilihan sel progenitor pankreas [69, 70] atau hanya menghilangkan sel lipopoten [71], tetapi keamanan sel yang dipilih juga harus dipelajari lebih lanjut. Masalah lain yang tidak terpecahkan terkait dengan data bahwa semua garis sel ESC memiliki tingkat kecenderungan yang berbeda untuk berdiferensiasi terhadap sel pankreas [72]. Dalam hal ini, untuk mengidentifikasi garis ESC yang dapat memfasilitasi penentuan kesesuaian genetik sel donor dengan sel pasien dan, dengan demikian, mencegah penolakan graft dan kebutuhan imunosupresi seumur hidup, perlu untuk mempelajari banyak garis sel (dan mengoptimalkan protokol diferensiasi yang sesuai). Masalah besar terakhir, yang sebagian besar membatasi penggunaan ESC di banyak negara di dunia, adalah adanya aspek etis terkait dengan kebutuhan untuk menghancurkan embrio manusia untuk mendapatkan garis sel ini.

Diferensiasi sel induk polipoten yang diinduksi

Pada tahun 2006, solusi yang mungkin untuk banyak masalah yang terkait dengan penggunaan ESC muncul, ketika Yamanaka dan rekannya melalui ekspresi paksa dari

Empat gen (OCT4, SOX2, KLF4, dan c-MYC) mampu memprogram ulang pengembangan sel somatik tikus dewasa [73] dan dewasa [74] dengan pembentukan sel-sel batang kuat yang diinduksi poli (iPSC). Sel-sel ini mempertahankan sifat-sifat dasar ESC, seperti nipotensialitas dan kemampuan untuk mempertahankan diri, tetapi pada saat yang sama memberikan kemampuan untuk membentuk sel-sel autolog yang dapat digunakan untuk terapi sel. Baru-baru ini, iPSC manusia telah diperoleh dengan memprogram ulang banyak jenis sel somatik [75], dan banyak penelitian telah melaporkan keberhasilan diferensiasi sel-sel ini menjadi neuron, kardiomiosit, hepatosit, atau hematopoietik.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

sel [76]; Namun, sel-sel yang dibedakan yang berasal dari iPSC juga dapat berguna dalam pemodelan penyakit in vitro dan / atau penelitian obat. Dengan demikian, sel-sel ini dapat berfungsi sebagai sumber sel punca alternatif dan lebih kuat yang digunakan untuk mengobati berbagai penyakit, termasuk diabetes tipe 1. K. Tateishi et al. pada 2008, iPSC berhasil dilaporkan untuk diferensiasi yang sukses menjadi sel-sel yang memproduksi insulin [77] menggunakan protokol empat langkah yang dijelaskan untuk diferensiasi ESCs [64]. Sel-sel yang diperoleh dari iPSC positif untuk C-peptida dan glukagon dan bereaksi terhadap glukosa, namun sekresi insulin oleh sel-sel ini sangat lemah. Hasil yang mengesankan dilaporkan dalam beberapa studi in vitro di mana penulis menggunakan protokol lain yang meniru mekanisme pengembangan pankreas in vivo untuk mengarahkan diferensiasi iPSC ke dalam sel mirip-B [78-80]. Sel yang memproduksi insulin juga diperoleh dari iPSC, dibentuk sebagai hasil dari pemrograman ulang fibroblas dari dua pasien yang menderita diabetes [81], yang memberikan kesempatan tidak hanya untuk pelaksanaan terapi sel autotransplantasi pada diabetes, tetapi juga untuk pemodelan in vitro penyakit ini. Juga, sel-sel iPSC manusia diperoleh dengan memprogram ulang sel-B pankreas dan diferensiasi ulang berikutnya menjadi sel-sel yang memproduksi insulin, yang memiliki efisiensi lebih besar daripada yang diperoleh sebagai hasil dari diferensiasi iPSC, diperoleh dengan memprogram ulang sel-sel non-iPSC. sel-sel dari pasien yang sama [82]. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa iPSC memiliki memori epigenetik sel asli bahkan setelah pemrograman ulang, dan bahwa tidak hanya ESC, tetapi juga garis sel iPSC ditandai dengan berbagai tingkat kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel B. Namun, dalam penelitian yang dilakukan oleh J.M. Polo et al. menggunakan garis sel iPSC yang diperoleh dengan memprogram ulang berbagai sel somatik tikus, ditunjukkan bahwa selama bagian-bagian pertama iPSC mempertahankan memori epigenetik sementara dari sel-sel prekursor somatik mereka, yang memengaruhi ekspresi gen dan kemampuan diferensiasi, dan selama bagian-bagian sel selanjutnya dari sel-sel ini. ada kelemahan signifikan dari perbedaan-perbedaan ini, yang menunjukkan bahwa, dengan jumlah ayat yang tinggi, semua lini sel iPSC memiliki tingkat kemampuan yang sama untuk membedakan e [83]. Namun, terlepas dari kemampuan untuk membedakan, masalah utama yang terkait dengan penggunaan iPSC adalah keamanan mereka. Faktanya, selain sifat onkogenik karena polipotensialitas, penggunaan onkogen untuk pemrograman ulang, serta fakta bahwa onkogen dimasukkan secara ireversibel ke dalam genom sel (karena penggunaan retrovirus dan lentivirus) dapat menyebabkan

Diabetes. 2013; (3): 11-20

neoplasma ganas. Penelitian telah dilakukan yang tidak mengintegrasikan vektor adenoviral, vektor episom, dan strategi bebas DNA ke dalam genom sel [84], tetapi teknologi ini membutuhkan peningkatan efisiensi induksi dan kualitas sel 1RBS. Lebih menjanjikan adalah penggunaan bahan kimia yang tidak menyebabkan perubahan dalam genom sel, dan mampu secara fungsional menggantikan faktor transkripsi eksogen [85, 86]. Secara umum, harus dikatakan bahwa harapan yang tinggi ditempatkan pada sel 1RBS dalam kerangka terapi penggantian sel untuk diabetes, tetapi banyak penelitian diperlukan untuk meningkatkan keamanan dan efisiensi proses pemrograman ulang dan diferensiasi.

Upaya untuk menyembuhkan diabetes dengan menginduksi sel-sel penghasil insulin yang berfungsi tidak pernah berhenti. Ketersediaan jumlah terbatas bahan transplantasi yang sesuai secara fungsional akan memungkinkan mentransfer transplantasi sel pulau dari kategori perawatan terbatas ke kategori intervensi yang lebih umum; Transplantasi sel pulau manusia atau seluruh pankreas bukan solusi skala besar nyata untuk masalah ini, akibatnya berbagai pendekatan sedang dieksplorasi dengan tujuan untuk memecahkan masalah pengurangan jumlah donor organ. Masing-masing strategi ini memiliki kelebihan dan kekurangannya sendiri, dan pada tahap ini sulit untuk menentukan dengan akurasi yang cukup dari metode mana yang paling menjanjikan. Sel pulau

pankreas babi memiliki keuntungan yang signifikan, karena mereka memiliki fungsi sel-B penuh dan dapat diperoleh dalam jumlah yang signifikan, namun, solusi untuk masalah yang terkait dengan infeksi PERV dan risiko mengembangkan zoonosis diperlukan. Dalam kondisi in situ, proliferasi sel B dan / atau regenerasinya dari sel pankreas atau sel tampaknya lebih dapat diterima karena sel-sel tersebut menghilangkan kebutuhan akan penekanan kekebalan; selain itu, produk akhir diharapkan untuk mensekresi insulin dengan cara bergantung pada glukosa. Sayangnya, efektivitas sebenarnya dari metode ini pada manusia belum terbukti secara definitif. Dalam beberapa tahun terakhir, ada peningkatan minat dalam pengobatan dengan penggunaan sel yang berasal dari diferensiasi sel induk. Pada saat yang sama, sumber sel punca yang paling menjanjikan adalah ESC dan iPSC, karena kemampuannya untuk proliferasi tanpa batas dan kemampuan diferensiasi yang luar biasa. Terlepas dari kenyataan bahwa iPSC memungkinkan untuk penerapan terapi sel autotransplantasi, sistem selangkah demi selangkah dari diferensiasi optimal secara in vitro telah dikembangkan hanya untuk satu lini ESC, dan oleh karena itu kemungkinan untuk merawat pasien tertentu masih terbatas. Selain itu, ketika menggunakan jenis sel ini, aspek keamanan tetap memainkan peran penting, karena ada risiko onkogenesis, yang dapat menghambat penggunaannya di klinik. Meskipun ada masalah signifikan, saat ini ada kemungkinan nyata menggunakan terapi sel untuk pengobatan diabetes dalam waktu dekat.

Para penulis menyatakan tidak adanya dualitas (konflik) kepentingan saat menulis naskah ini.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, diabetes Shaw J. IDF untuk 2011 dan 2030. Penelitian diabetes dan praktik klinis. 2011; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Pilihan pengobatan untuk diabetes: Potensi peran sel punca. Penelitian Diabetes dan Praktek Klinis. 2012; 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, KT Coppieters, Von Herrath MG. Diabetes Tipe 1: Etiologi, Imunologi, dan Strategi Terapi. Ulasan Fisiologis. 2011; 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, MS Kirk-man, Morgan NA. Pompa insulin yang diimplantasikan vs insulin multi-dosis untuk diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin: uji klinis acak. Departemen Studi Veteran Implan Implan Pompa Insulin Urusan Veteran. JAMA: jurnal American Medical Association. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Status transplantasi sel pulau saat ini. Jurnal Bedah Hepato-Bilier-Pankreas. 2009; 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M, dkk. Teknik Isle Cecilia, Komplikasi, dan Diabetes Terapi: USRadiology. 2005; 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

di BJ, Wease S, Naziruddin B, dkk. Peningkatan Hasil Transplantasi Islet Klinis:

1999-2010. Perawatan Diabetes. 2012; 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Keadaan Seni Transplantasi Islet Klinis dan Protokol Novel Imunosupresi Laporan Diabetes Saat Ini. 2011; 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Diabetes mellitus tipe 1 rapuh. Kimia obat saat ini. 2007; 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Diabetes. 2013; (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kush-ner JA. Pergantian Sangat Lambat (3-Sel pada Tikus Dewasa Berumur. Diabetes. 2005; 54 (9): 2557-2567. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replikasi sel. Praktek klinis alam Endokrinologi Metabolisme akhir. 2007; 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S, dkk. Neogenesis pulau: Diabetes Jurnal Internasional Biokimia Biologi Sel. 2006; 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A, et al. Replikasi Sel-p menggantikan Pengeluaran Massa Sel-Pas Postnatal pada Manusia. Diabetes. 2008; 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Tikus kerdil transgenik dan pituitari yang mengekspresikan hormon pertumbuhan manusia: efek hormon laktogenik. Endokrinologi. 1995; 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, P Putih, Hardy OT, Rafiq K, dkk. Perluasan massa sel beta dewasa dalam menanggapi peningkatan permintaan metabolisme tergantung pada HNF-4alpha.

Gen dan Perkembangan. 2007; 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, AJ Bone, Foulis AK, Morgan NG. Bukti peningkatan proliferasi sel pulau pada pasien dengan diabetes tipe 1 onset baru-baru ini. Diabetologia. 2010; 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleers D, Ling Z. Sel beta pankreas pada diabetes tergantung insulin. Ulasan Diabetes / Metabolisme. 1992; 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G, dkk. Sisa Produksi Insulin dan Pergantian Sel P pankreas Setelah 50 Tahun Diabetes: Studi Medali Joslin. Diabetes. 2010; 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Sel beta pankreas dewasa dibentuk oleh duplikasi diri daripada diferensiasi stemcell. Alam. 2004; 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Pemulihan dari diabetes pada tikus dengan regenerasi sel beta. Jurnal Investigasi Klinis. 2007; 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Induksi Proliferasi Sel P dan Fosforilasi Protein Retinoblastoma pada Tikus dan Cyan-D1. Diabetes. 2004; 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, dkk. Induksi Proliferasi dan Engraftment Sel-p Manusia Menggunakan Molekul Regulasi G1 / S Tunggal, cdk6. Diabetes. 2010; 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalisasi hiperglikemia puasa oleh peptida seperti glukagon eksogen 1 (7-36 amida) pada tipe 2 (tidak tergantung insulin)

pasien betik. Diabetologia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donat SAYA, dkk. Proliferasi sel beta manusia dan tikus yang disortir. Diabetologia. 2008; 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Glucagon-like peptide-1 glucagon-like peptide-1 (GLP-1) pada subjek dengan NIDDM. Diabetologia. 1997; 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrophin:

Hormon yang Mengontrol Proliferasi 2 Sel Pankreas. Sel. 2013; 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Cewek WL, Oie HK, Sims HL, King DL,

Weir GC, et al. Lini sel sel yang terus menerus, klonal, insulin dan somatostatin terbentuk dari tumor sel pulau tikus yang dapat ditransplantasikan. Prosiding Akademi Sains Nasional. 1980; 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Garis sel berasal dari pulau pankreas. Endokrinologi Molekuler dan Seluler. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM, dkk. Pengembangan garis sel dari pankreas janin manusia. Proses transplantasi. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tur D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M, dkk. Diferensiasi Sel-P dari Garis Sel Pankreas Manusia di Vitro dan di Vivo. Endokrinologi Molekuler. 2001; 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, T Okitsu, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y, dkk. Garis beta [sel] manusia untuk terapi transplantasi untuk mengendalikan diabetes tipe 1. Bioteknologi Alam. 2005; 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M, Czernichow P, dkk. Garis sel beta pankreas manusia yang direkayasa secara genetis menunjukkan sekresi insulin yang diinduksi glukosa. Jurnal Investigasi Klinis. 2011; 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Pelayan AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C, dkk. Perubahan sel dalam kehamilan manusia. Diabetologia. 2010; 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Perawatan berbasis sel untuk diabetes. Penemuan Obat Hari Ini. 2008; 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. Jalur kedua untuk regenerasi eksokrin dewasa dan pankreas endokrin. Rekapitulasi kemungkinan perkembangan embrionik. Diabetes. 1993; 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, dkk. Aktivasi sel progenitor yang diturunkan dari saluran pankreas selama regenerasi pankreas pada tikus dewasa.

Jurnal Ilmu Sel. 2010; 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Pertumbuhan dan regenerasi sel beta: replikasi adalah

Diabetes. 2013; (3): 11-20

hanya sebagian dari cerita. Diabetes. 2010; 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Regenerasi sel Gianani R. Beta di pankreas manusia.

Seminar di Imunopatologi. 2011; 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, dkk. Ekspresi ektopik Pax4 di pankreas tikus mengubah sel progenitor menjadi alfa dan kemudian sel beta. Sel. 2009; 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S, dkk. Konversi sel dewasa menjadi sel beta setelah kehilangan sel beta ekstrem. Alam. 2010; 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, dkk. Pergantian sel beta yang sedang berlangsung pada primata bukan manusia tidak secara adaptif meningkat pada diabetes yang diinduksi streptozotocin. Diabetes. 2011; 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Genetic Organiser untuk xenotransplantasi. Reproduksi dan Pengembangan Molekuler. 2010; 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galili U, Shohet SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Manusia, kera, dan monyet Dunia Lama berbeda dari mamalia lain dalam ekspresi epitop alfa-galaktosil pada sel berinti. Jurnal Kimia Biologis. 1988; 263 (33): 17755-17762.

44. Kesabaran C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infeksi sel manusia oleh retrovirus endogen babi. Pengobatan Alam. 1997; 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Tipe C Retrovirus Dirilis dari Porcine Primary. Jurnal Virologi. 1998; 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Infeksi oleh retrovirus endogen babi setelah xenotransplantasi pulau kecil pada tikus SCID. Alam. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, TE Mandel, Sandrin MS.

Canggih: Babi Islet Xenografts Rentan terhadap Anti-Babi Tetapi Tidak Gala (1,3) Gal Antibody Plus Complement di Galo / o Mice. Jurnal Imunologi. 1998; 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J, et al. Normoglikemia terkontrol jangka panjang pada primata non-manusia diabetik setelah transplantasi dengan pulau hCD46 transgenik babi. American Journal of Transplantation. 2009; 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, Penawaran M, Kessler B, Wuen-sch A, dkk. Kelompok sel islet Xenografted dari INSLEA29Y babi transgenik. Diabetes. 2012; 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R, dkk. Xenotransplantasi klinis: revolusi medis berikutnya? The Lancet.379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, M Wijkstrom, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T, dkk. Pembalikan diabetes yang berkepanjangan setelah xenotransplantasi intraportal dari pulau babi tipe liar di primata bukan manusia yang tertekan sistem imunnya. Pengobatan Alam. 2006; 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http:// www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Mikroenkapsulasi pulau babi neonatal: perlindungan antibodi manusia / sitolisis yang dimediasi komplemen secara in vitro dan pembalikan diabetes jangka panjang. Transplantasi. 2000; 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginate hingga 6 bulan tanpa penekanan imun. Transplantasi. 2010; 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Pulau-pulau babi yang dienkapsulasi langsung dari pasien diabetes tipe 1 9,5 tahun setelah transplantasi xenot. Transplantasi Xenot. 2007; 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Normalisasi diabetes pada monyet cynomo-logus diabetes secara spontan dari pulau-pulau babi yang dienkapsulasi mikro tanpa penekanan imun. Jurnal Investigasi Klinis. 1996; 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Umur panjang dengan atau tanpa PERV. Transplantasi Xenot. 2010; 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J, et al. Analisis in vivo ekspresi retrovirus babi endogen pada babi transgenik. Transplantasi. 2001; 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, dkk. Tidak ada bukti infeksi dengan retrovirus endogen porcine pada penerima xenografts islet porcine yang dienkapsulasi. Transplantasi sel. 2000; 9 (6): 895-901.

59. retrovirus endogen babi. Transplantasi Xenot. 2001; 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Sel-sel yang mensekresi insulin yang berasal dari sel batang embri menormalkan glikemia pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin. Diabetes. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Diferensiasi sel induk embrionik dengan struktur yang mensekresi insulin. Sains 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Diferensiasi sel stem embrionik manusia yang efisien menjadi endoderm definitif. Bioteknologi Alam. 2005; 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG, dkk. Produksi sel endokrin yang mengekspresikan hormon pankreas dari sel induk embrionik manusia. Bioteknologi Alam. 2006; 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G, dkk. Generasi kluster penghasil insulin dari sel induk embrionik manusia. Sel Punca. 2007; 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J, et al. Derivasi in vitro dari sel-sel penghasil insulin dari sel-sel induk embrionik manusia. Penelitian Sel. 2007; 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Diabetes. 2013; (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L, dkk. Molekul kecil yang mengarahkan diferensiasi ESC manusia ke dalam garis keturunan pankreas.

Biologi Kimia Alam. 2009; 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S, dkk. Endoderm pankreas yang berasal dari sel batang embrionik manusia menghasilkan sel yang mensekresi insulin yang responsif glukosa secara in vivo. Bioteknologi Alam. 2008; 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, HY Muda, Agulnick AD, dkk. (2012) Sejumlah nenek moyang sel pankreas embrionik manusia. PloS satu 7: e37004.

69. Kelly OG, SAYA SAYA, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG, dkk. Sel induk embrionik manusia. Bioteknologi Alam. 2011; 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M, Ding M, Shi Y, dkk.

CD24: penanda permukaan baru untuk progenitor pankreas positif-PDX1 yang berasal dari sel induk embrionik manusia. Sel Punca. 2011; 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS, dkk. Penghapusan sel-sel manusia secara selektif dari sel-sel inhibitor sintesis anlelean yang ditemukan dalam layar throughput tinggi. Cell Stem Cell. 2013; 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafune K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y, dkk. Perbedaan yang ditandai dalam diferensiasi garis sel induk embrionik manusia. Bioteknologi Alam. 2008; 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Induksi sel induk berpotensi majemuk dari kultur fibroblast fibrin-embrionik dan dewasa oleh faktor-faktor tertentu. Sel. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K, dkk. Induksi sel induk berpotensi majemuk dari fibroblast manusia dewasa oleh faktor-faktor tertentu. Sel. 2007; 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Diinduksi pluralitas: sejarah, mekanisme, dan aplikasi. Gen dan Perkembangan. 2010; 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Memanfaatkan potensi sel induk berpotensi majemuk untuk pengobatan regeneratif. Biologi Sel Alam. 2011; 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generasi kluster mirip pulau yang mengeluarkan insulin dari fibroblast kulit manusia. Jurnal Kimia Biologis. 2008; 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, et al.

Diferensiasi sel manusia dan sel iPS yang sangat efisien menjadi sel-sel penghasil insulin pankreas dewasa. Penelitian Sel. 2009; 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC, dkk. Pembalikan hiperglikemia dalam model tikus diabetik menggunakan induced-pluripotent stem (iPS) -mengandung sel beta-like pankreas. Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Amerika Serikat

Amerika. 2010; 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmine S,

Ton JM, dkk. Indolactam V / GLP-1-dimediasi diferensiasi sel iPS manusia menjadi progeni sekresi insulin yang responsif glukosa. Terapi Gen. 2011; 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R, dkk. Generasi sel induk berpotensi majemuk dari pasien dengan diabetes tipe 1. Prosiding Amerika Serikat. 2009; 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Memori epigenetik dan diferensiasi spesifik garis keturunan preferensial dari sel-sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi yang berasal dari sel beta pulau pankreas manusia. Cell Stem Cell. 2011; 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY, dkk. Jenis molekuler tikus yang diinduksi sel induk berpotensi majemuk.

Bioteknologi Alam. 2010; 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Y Okada, Tsuji O, Nori S, dkk. Langkah-langkah menuju terapi sel yang aman menggunakan sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi. Penelitian Sirkulasi. 2013; 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, et al. Inhibitor molekul kecil dari pensinyalan tgf-beta menggantikan sox2 dalam pemrograman ulang dengan menginduksi nanog. Cell Stem Cell. 2009; 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R, Lin T, dkk. Pemrograman ulang sel somatik primer manusia oleh OCT4 dan senyawa kimia. Cell Stem Cell. 2010; 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Lembaga Penelitian Diabetes, Rumah Sakit San Raffaele, Milan, Italia, Universitas Insubria, Varese, Italia

(Lembaga Penelitian Diabetes, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Italia)

Institut Penelitian Diabetes, Rumah Sakit San Raffaele, Milan, Italia (Lembaga Penelitian Diabetes, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)

Institut Penelitian Diabetes, Rumah Sakit San Raffaele, Milan, Italia (Lembaga Penelitian Diabetes, Ospidale San Raffaele, Milano, Italia)