Insulins New Nordisk: aksi, komposisi, dan pabrikan

• Alasan

Perusahaan farmasi Novo Nordisk, yang didirikan atas prakarsa Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Kedokteran Dane Augustus Krogh sebagai perusahaan produksi insulin, merayakan hari jadinya yang ke-90 pada Februari 2013. Tidak seperti perusahaan farmasi besar lainnya yang memproduksi insulin bersama dengan berbagai produk obat-obatan lainnya, Novo Nordisk, sejak 1923, telah memilih spesialisasi dan moto yang diadopsi "Hidup, taklukkan diabetes!"

Kepala Kantor Perwakilan Novo Nordisk di Rusia dan CIS Sergey Smirnov

Selama 90 tahun sejarah, banyak penemuan luar biasa di bidang pengobatan diabetes telah dibuat di laboratorium perusahaan, sejumlah besar obat baru telah dikembangkan. Saat ini, Novo Nordisk adalah pemimpin di dunia dalam pengembangan dan produksi obat untuk pengobatan diabetes, menjadi satu-satunya perusahaan dengan portofolio lengkap insulin modern.

Meniru sifat tidak mudah

"Para ilmuwan kami terus-menerus prihatin dengan pertanyaan tentang bagaimana meningkatkan teknologi produksi persiapan berdasarkan molekul protein untuk membawa profil aksi insulin lebih dekat dengan aksi insulin yang diproduksi secara alami pada orang sehat," kata Dr. Mads Krogsgor Thorsen, wakil eksekutif. Presiden dan Kepala Peneliti, Novo Nordisk. - Kami sedang mengerjakannya hari ini. Kami tidak berpikir selama lima tahun - kami berpikir dalam beberapa dekade. Pendekatan jangka panjang seperti itu membantu kita untuk mengembangkan generasi baru dari persiapan insulin. ”

Sediaan biologis yang didasarkan pada molekul protein - protein terapeutik - sangat berbeda dari obat-obatan kimia tradisional: aksi agen kimia ditujukan untuk memblokir proses tertentu dalam tubuh dalam mode konstan, dan molekul protein besar, seperti insulin, merangsang proses hanya jika diperlukan. Pada orang yang sehat, insulin diproduksi oleh pankreas dan segera memasuki sirkulasi mikro, bertindak secara siklikal dengan puncak karakteristik saat makan, serta mempertahankan tingkat basal yang stabil antara waktu makan dan malam hari. Pada diabetes, insulin diberikan secara subkutan. Mengubah rute administrasi dalam tubuh mengubah profil tindakannya. Ilmuwan Novo Nordisk harus mempelajari protein secara menyeluruh untuk memahami asam amino mana yang dapat atau tidak dapat diganti untuk memberikan sifat khusus persiapan, tetapi pada saat yang sama menghindari perubahan yang tidak diinginkan dalam karakteristiknya. Untuk mendapatkan hasil yang diinginkan, misalnya, untuk memperpanjang aksi persiapan protein, penambahan rantai samping juga digunakan.

Sekarang 12 obat diabetes yang berbeda sedang dikembangkan, yang, seperti sebelumnya, tetap menjadi bisnis utama Novo Nordisk. "Kami telah bekerja dengan penyakit ini sejak saat ceruk ini kurang menarik bagi siapa pun," kata Mr Thomsen. "Kami memiliki kompetensi penelitian yang unik dan baru sekarang mulai memahami berapa banyak lagi yang bisa dilakukan untuk penderita diabetes."

Portofolio insulin "Novo Nordisk"

Masalah pemantauan, atau lebih tepatnya pemantauan sendiri, terhadap diabetes seringkali merupakan tugas yang sulit bagi pasien bahkan di negara-negara dengan sistem perawatan kesehatan canggih. Sebuah survei yang dilakukan pada tahun 2010 di delapan negara dengan partisipasi 3.000 responden menunjukkan bahwa sepertiga responden kehilangan injeksi insulin yang diresepkan oleh dokter, sementara 9 dari 10 responden ingin menggunakan insulin kurang dari sekali sehari untuk mengendalikan diabetes secara efektif. Oleh karena itu, spesialis perusahaan secara konstan terlibat dalam pengembangan obat baru yang ditingkatkan yang memenuhi kebutuhan individu pasien. Perkembangan teknologi rekayasa genetika berkontribusi pada penciptaan portofolio insulin modern (analog insulin), yang memungkinkan Anda untuk secara efektif dan aman mencapai dan mempertahankan tingkat glukosa darah target, dengan mempertimbangkan karakteristik penyakit, serta rekomendasi internasional dan nasional.

Kontrol ketat kadar gula darah diperlukan untuk mengurangi risiko komplikasi serius dan perawatan yang lebih efektif. Selain itu, fitur metabolisme akibat ras dan etnis mempengaruhi keberhasilan perawatan. Untuk memulai terapi insulin, pedoman pengobatan merekomendasikan baik insulin modern jangka panjang, atau, di beberapa negara, insulin bifasik pra-campur.

Terapi insulin dapat diintensifkan dengan dua cara: menggunakan insulin pra-campuran modern atau dengan menambahkan analog insulin kerja-panjang dari insulin kerja-pendek ke insulin kerja-panjang. Portofolio perusahaan berbeda karena memungkinkan Anda memvariasikan pilihan perawatan dan menggunakan prinsip individualisasi terapi insulin.

Levemir® adalah insulin kerja jangka panjang modern untuk injeksi harian tunggal (dan, jika perlu, dua kali sehari), dimaksudkan untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 1 dan tipe 2. Levemir® secara resmi disetujui untuk digunakan pada anak-anak dari usia 2 tahun dan merupakan analog basal pertama dari insulin yang diizinkan untuk digunakan selama kehamilan. Menggunakan obat Levemir® pada awal terapi insulin memungkinkan untuk mencapai kontrol glikemik yang optimal dan memiliki efek yang kurang jelas pada berat badan. Ini penting karena pengenalan insulin telah lama dikaitkan dengan peningkatan berat badan, yang, menurut para ahli, merupakan penghalang bagi dimulainya terapi insulin.

NovoRapid® adalah insulin yang paling banyak bertindak di dunia untuk dikonsumsi selama makan. Ini adalah insulin kerja pendek yang paling diresepkan pada diabetes mellitus tipe 1 dan 2. Selain itu, disetujui untuk wanita hamil dan menyusui. Pasien dengan kontrol kadar gula yang tidak adekuat selama terapi dengan insulin basal untuk mencapai tujuan pengobatan direkomendasikan untuk diintensifkan dengan insulin NovoRapid®.

NovoMix®30 adalah insulin modern dua fase yang memenuhi kebutuhan tubuh akan insulin baik selama makan maupun di antara waktu makan. Ini dapat digunakan baik untuk awal dan untuk intensifikasi terapi insulin. Terutama digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2.

Insulins Levemir® dan NovoMix® pada 2010 mencapai tingkat blockbuster: penjualan masing-masing melebihi $ 1 miliar dalam 12 bulan. Insulin NovoRapid® telah menjadi blockbuster ganda, yaitu penjualannya mencapai lebih dari 2 miliar dolar setahun. Semua insulin modern dari Novo Nordisk diperiksa dalam studi acak, double-blind, terkontrol plasebo, keamanan penggunaannya dimonitor menggunakan observasi pasca pemasaran. Pada 2010, menurut RD Directions Magazine, publikasi paling otoritatif yang menganalisis strategi bisnis dan solusi paling sukses di bidang farmasi dan bioteknologi, Novo Nordisk untuk tahun kedua berturut-turut diakui sebagai perusahaan dengan "portofolio pengembangan diabetes terbaik".

Glukagon-like peptide 1 - kelas baru pengobatan diabetes

Portofolio antidiabetes perusahaan kami tidak terbatas pada insulin. Pada diabetes mellitus tipe 2, langkah pertama dalam terapi adalah mengubah gaya hidup pasien dan menggunakan tablet atau GLP-1 (Viktoza®). Dengan keefektifan tindakan-tindakan ini yang tidak cukup, pasien dapat diberikan insulin. Dengan peluncuran Victoza® pada tahun 2009, Novo Nordisk memasuki segmen baru pasar untuk perawatan diabetes: analog GLP-1. Viktoza® memiliki kemiripan 97% dengan hormon alami saluran pencernaan. Obat Viktoza® diberikan sekali sehari, dan, sebagai GLP-1 alami, obat ini merangsang sekresi insulin oleh sel beta pankreas hanya pada kadar gula darah yang tinggi.

Terapi GLP-1 adalah inovasi besar dalam pengobatan diabetes tipe 2, karena penurunan kadar glukosa darah yang disebabkan oleh obat hampir tidak disertai dengan risiko hipoglikemia. Obat ini disetujui untuk digunakan pada orang dewasa dengan diabetes tipe 2 dalam kasus di mana perubahan gaya hidup dan terapi dengan metformin - obat yang paling umum untuk pengobatan diabetes tipe 2 - tidak memungkinkan untuk mencapai target level glukosa darah. Dalam waktu kurang dari dua tahun, Viktoza® telah menjadi obat terkemuka di kelas GLP-1 di dunia dan hadir di lebih dari 60 pasar saat ini; digunakan oleh lebih dari 700 ribu orang. Pada tahun 2011, tingkat penjualan obat Viktoza® melebihi $ 1 miliar, mis. Obat baru telah menjadi blockbuster.

Terapi insulin - pencarian konstan untuk keseimbangan

Penderita diabetes yang menerima terapi insulin harus mencari titik keseimbangan setiap hari. Dosis obat yang tidak adekuat menyebabkan hiperglikemia dan di masa mendatang dapat menyebabkan komplikasi serius seperti kehilangan penglihatan, gagal ginjal kronis, amputasi ekstremitas bawah. Dosis berlebih menyebabkan penurunan tajam kadar gula darah, perkembangan berbahaya dari kondisi yang mengancam jiwa - koma hipoglikemik.

Hipoglikemia, yang bisa dihentikan pasien dengan asupan karbohidrat, termasuk paru-paru. Hipoglikemia dianggap parah, untuk menghilangkannya diperlukan bantuan orang lain untuk menyuntikkan glukosa, glukagon, atau membantu konsumsi karbohidrat untuk pasien yang tidak bisa makan sendiri. Pada pasien dengan diabetes dengan kompensasi yang baik (indikator hemoglobin terglikasi, atau HbA1c, kurang dari 7,0%), hipoglikemia ringan dapat terjadi 1-2 kali seminggu. Jika seorang pasien menerima terapi penurun glukosa dan tingkat glikemia targetnya mendekati nilai normal yang direkomendasikan oleh American, Asosiasi Diabetes Eropa dan Asosiasi Ahli Endokrin Rusia, tidak mungkin untuk sepenuhnya menghindari hipoglikemia ketika mencapai tingkat target glikemia. Pada saat yang sama, gejala glukosa darah rendah sangat tidak menyenangkan: kebingungan, pusing, tremor, jantung berdebar dan berkeringat. Mereka berkembang secara tiba-tiba, dan hampir semua pasien diabetes mencoba menghindarinya. Jika Anda tidak memulai pengobatan tepat waktu, hipoglikemia dapat menyebabkan pengembangan kejang atau kehilangan kesadaran, dan dalam kasus yang jarang terjadi, kelainan neurologis yang tidak dapat diperbaiki atau kematian.

Meskipun prevalensi tinggi hipoglikemia pada umumnya, hipoglikemia berat, untungnya, hanya 3-4% dalam struktur mortalitas pada diabetes mellitus. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa banyak pasien dan bahkan dokter menolak untuk mengurangi gula darah mereka ke tingkat yang disarankan. Akibatnya, hipoglikemia menjadi salah satu hambatan utama untuk mencapai tingkat glikemia yang hampir normal, yang diperlukan untuk pencegahan komplikasi vaskular lanjut diabetes. Meskipun dalam jangka pendek, efek samping kadar glukosa darah tinggi mungkin tidak memiliki efek besar pada kualitas hidup, tetapi seiring waktu, tubuh cenderung mengalami perubahan yang tidak dapat diubah. Penelitian prospektif Eropa EPIC-Norfolk mengungkapkan hubungan langsung antara hiperglikemia dan risiko penyakit kardiovaskular (peningkatan HbA1c sebesar 1% meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular 1,31 kali, p < 0,001) [1]. Сходные данные были получены в исследовании ARIC [2]. Хорошо известное исследование UKPDS [3] показало, что снижение HbA1c на 1% ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12%. В исследовании ADVANCE повышение уровня HbA1c на 1% выше 6,5% в отношении микрососудистых осложнений и выше 7% в отношении макрососудистых осложнений ассоциировалось с увеличением на 40% риска микрососудистых осложнений и на 38% – макрососудистых (р < 0,0001). Таким образом, необходимость достижения целевых значений гликемии в настоящее время доказана.

Perspektif pengembangan

Tujuan utama dari penelitian perusahaan di bidang diabetes adalah untuk menemukan metode pengobatan baru yang aman dan efektif mengurangi glukosa darah sambil mengurangi risiko mengembangkan gula darah rendah (hipoglikemia). Salah satu cara untuk mengurangi risiko hipoglikemia dan, akibatnya, mencapai kontrol yang lebih ketat terhadap kadar gula darah adalah penggunaan insulin "khusus" yang direkayasa secara genetika, yang lebih akurat mensimulasikan aksi insulin dalam tubuh orang yang sehat.

Untuk memenuhi kebutuhan akan insulin basal, analog insulin yang berkepanjangan dibuat. Namun, meskipun mereka menunjukkan risiko lebih rendah dari pengurangan gula darah yang berlebihan dibandingkan dengan insulin manusia, penggunaan persiapan insulin yang tersedia saat ini masih terkait dengan variabilitas penyerapan yang signifikan, yang dapat menyebabkan perkembangan hipoglikemia, termasuk, yang terutama tidak menyenangkan di malam hari. Selain itu, insulin ini harus diberikan pada waktu yang sama setiap hari. Karena itu, Novo Nordisk mengembangkan obat baru, insulin degludek (Tresiba®).

Tresiba® adalah analog insulin basal dari aksi superlong untuk pemberian sekali sehari, dengan profil aksi datar, yang dapat mengurangi risiko hipoglikemia. Jika perlu, Anda dapat menyesuaikan waktu pemberian insulin. Rayzodeg® adalah kombinasi terlarut dari Tresiba® dan NovoRapid® (insulin aspart), memberikan kontrol glukosa darah baik setelah makan maupun antar waktu makan.

Tablet insulin

Selain insulin injeksi baru dan lebih baik, Novo Nordisk sedang mengembangkan insulin untuk pemberian oral dalam bentuk tablet. Pada 2012, hasil yang menggembirakan tercapai, tetapi masih ada banyak masalah teknologi.

Insulin dan GLP-1 adalah persiapan protein kompleks, dan ketika dicerna di saluran pencernaan, mereka terpapar enzim pencernaan yang memecah protein, yang diperlukan untuk pencernaan dan asimilasi makanan. Pada saat yang sama, obat-obatan protein dihancurkan, yang seharusnya tetap tidak berubah. Dan bahkan jika kita mengasumsikan bahwa mereka entah bagaimana disimpan dalam lambung, sulit bagi molekul-molekul ini untuk melewati membran enterosit usus dan memasuki aliran darah.

Selain itu, protein harus diserap oleh tubuh dalam jumlah tertentu dan tetap berada dalam darah dalam konsentrasi tertentu untuk waktu yang diperlukan - terlepas dari apakah pasien lapar, baru saja makan atau menderita diare. “Kami sedang mengerjakan pembuatan insulin dan GLP-1 untuk pemberian oral selama sekitar lima tahun. Saya dapat mengatakan bahwa ketika kami mulai, saya pikir itu hampir mustahil, ”kata Dr. Peter Kurtshals, wakil presiden senior dan kepala penelitian diabetes di Novo Nordisk. "Tapi saya didorong oleh kemajuan yang telah dibuat." Banyak perusahaan mencoba untuk mendapatkan insulin oral, tetapi tidak ada yang mampu memberikan bukti konsep mereka, dan kami sudah dekat dengan ini. "

Kenyamanan adalah kunci kesuksesan

Saat ini, ketika seseorang didiagnosis menderita diabetes tipe 2, ia biasanya diresepkan obat penurun glukosa dalam bentuk tablet, seperti metformin. Namun, bagi banyak orang dengan diabetes tipe 2, penyakit ini berkembang dari waktu ke waktu ketika terapi insulin diperlukan untuk kontrol gula darah yang efektif. Dalam hal ini, suntikan insulin sangat menakutkan. Dokter sering dipaksa untuk membujuk dan melatih pasien untuk penggunaan insulin yang efektif dan aman. Oleh karena itu, transisi ke terapi insulin sering tertunda, yang berpotensi memiliki konsekuensi kesehatan yang serius.

Insulin dalam bentuk tablet akan memungkinkan pasien untuk memulai terapi insulin lebih awal dan membuat proses perawatan lebih mudah.

Pengetahuan dan Pengalaman

Novo Nordisk berkomitmen untuk memenangkan diabetes, yang menjelaskan investasi waktu dan uang yang signifikan dalam pengembangan bentuk oral insulin dan GLP-1. Peter Kurtskhals percaya bahwa perusahaan mempekerjakan spesialis terbaik di bidang ini, yang, pada gilirannya, memiliki dalam arsenal 90 tahun pengalaman para pendahulu mereka dalam studi insulin dan dua puluh tahun pengalaman dengan GLP-1. Ini sangat penting dalam pengembangan obat untuk pemberian oral, dan ini adalah keunggulan utama kami dibandingkan pesaing.

Sementara Novo Nordisk adalah seorang ahli dalam studi molekul protein, untuk membuat persiapan oral seperti itu, perlu untuk mengembangkan teknologi baru yang memungkinkan bahan aktif mereka mencapai target. Selama lima tahun terakhir, perusahaan telah mengumpulkan banyak pengetahuan dan pengalaman di bidang ini, dan perjanjian lisensi dan kemitraan telah disimpulkan dengan perusahaan yang memiliki teknologi untuk penyerapan oral bentuk sediaan protein. "Untuk Novo Nordisk, penelitian ini adalah tahap baru dalam pengembangan: penciptaan teknologi, model hewan, dan desain uji klinis eksperimental," kata Peter Kurtshals. "Akibatnya, ada dua persiapan insulin oral dan tiga persiapan oral GLP-1 dalam uji klinis fase 1."

“Kita masih harus menempuh jalan panjang. Masih ada banyak kendala di depan kami, dan kami masih tidak yakin bahwa kami akan dapat mengatasinya, - tambah Peter Kurtshals. "Tetapi, melihat ide-ide yang kami miliki dan pencapaian kami, saya percaya bahwa Novo Nordisk akan menjadi perusahaan pertama yang menciptakan insulin oral dan GLP-1."

Tautan

1. Khaw K., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Hari N. Asosiasi Hemoglobin A1c dengan Penyakit Kardiovaskular dan Dewasa: Investigasi Prospektif Eropa ke dalam Kanker di Norfolk // Ann. Magang. Med. 2004. Vol. 141 (6). P. 413-420.

2. Agen hipoglikemik oral dan diabetes mellitus / Hung Y.C., Lin C.C., Wang T.Y., Chang M.P., Sung F.C., Chen C.C. // Diabetes Metab Res Rev. 2013 Agustus 19. doi: 10.1002 / dmrr.2444.

3. Kelompok UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Kontrol glukosa darah intensif dengan sulfonilurea atau insulin dibandingkan dengan diabetes konvensional (UKPDS) // Lancet. 1998. No. 352. R. 837–853.