Dapagliflozin
- Pencegahan
OBAT-OBATAN LIBURAN PENERIMAAN DITAWARKAN OLEH PASIEN HANYA OLEH DOKTER. INSTRUKSI INI HANYA UNTUK PEKERJA MEDIS.
Deskripsi zat aktif Dapagliflozin / Dapagliflozinum.
Formula: C21H25ClO6, nama kimia: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3,4, 5-triol.
Kelompok farmakologis: metabolik / sintetis hipoglikemik dan cara lain.
Tindakan farmakologis: hipoglikemik.
Sifat farmakologis
Dapagliflozin adalah inhibitor reversibel selektif kuat (konstanta inhibisi 0,55 nM) dari cotransporter natrium-glukosa dari tipe kedua. Cotransporter natrium glukosa tipe kedua diekspresikan secara selektif dalam ginjal dan tidak terdeteksi di lebih dari 70 jaringan tubuh lainnya (termasuk otot rangka, hati, jaringan adiposa, kandung kemih, kelenjar susu, otak). Cotransporter natrium glukosa tipe kedua adalah pembawa utama yang terlibat dalam proses pengambilan kembali glukosa dalam tubulus ginjal. Reabsorpsi glukosa dalam tubulus ginjal pada pasien dengan diabetes tipe 2 terus berlanjut meskipun hiperglikemia. Dapagliflozin, menghambat transfer glukosa ginjal, mengurangi reabsorpsi dalam tubulus ginjal, yang mengarah pada eliminasi glukosa oleh ginjal. Akibatnya, kadar glukosa puasa dan setelah makan dan hemoglobin glikosilasi pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 menurun. Efek glukosurik (ekskresi glukosa dalam urin) telah dicatat setelah dosis pertama dapagliflozin digunakan, bertahan untuk hari berikutnya dan berlangsung selama durasi pengobatan. Jumlah glukosa yang diekskresikan oleh ginjal karena mekanisme ini tergantung pada laju filtrasi glomerulus dan konsentrasi glukosa dalam darah. Dapagliflozin tidak mengganggu pembentukan normal glukosa endogen sebagai respons terhadap hipoglikemia. Efek dapagliflozin tidak tergantung pada sensitivitas insulin dan sekresinya. Dalam studi klinis dapagliflozin, peningkatan fungsi sel beta telah diamati. Penghambatan cotransport natrium glukosa oleh dapagliflozin disertai dengan efek natriuretik diuretik dan transien yang lemah. Ekskresi glukosa oleh ginjal, yang disebabkan oleh dapagliflozin, disertai dengan kehilangan kalori dan penurunan berat badan. Dapagliflozin tidak mempengaruhi transporter glukosa lain yang mentransfer glukosa ke jaringan perifer, dan lebih dari 1.400 kali lebih selektif untuk cotransporter natrium-glukosa tipe kedua daripada transporter natrium glukosa tipe pertama, yang merupakan transporter utama dalam usus dan bertanggung jawab untuk penyerapan glukosa.
Ketika dapagliflozin digunakan oleh pasien dengan diabetes tipe 2 dan sukarelawan sehat, jumlah glukosa yang diekskresikan oleh ginjal meningkat. Ketika mengambil obat dalam dosis 10 mg per hari selama 12 minggu oleh pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 per hari, ginjal mengeluarkan sekitar 70 g glukosa (yang setara dengan 280 kkal per hari). Pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang telah menggunakan dapagliflozin untuk waktu yang lama (hingga 2 tahun) dengan dosis 10 mg per hari, ekskresi glukosa dipertahankan selama perawatan.
Saat menggunakan dapagliflozin, ekskresi glukosa oleh ginjal juga menyebabkan peningkatan volume urin dan diuresis osmotik. Peningkatan volume urin pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang menggunakan dapagliflozin dengan dosis 10 mg per hari dipertahankan selama 12 minggu dan sekitar 375 ml per hari. Peningkatan volume urin disertai dengan transien dan sedikit peningkatan ekskresi natrium ginjal, yang tidak menyebabkan perubahan kadar natrium plasma.
Ketika dicerna, dapagliflozin sepenuhnya dan cepat diserap dalam saluran pencernaan. Dapagliflozin dapat dikonsumsi selama dan di luar makanan. Konsentrasi maksimum dapagliflozin dalam serum biasanya dicapai dalam waktu 2 jam setelah konsumsi pada waktu perut kosong. Nilai-nilai konsentrasi maksimum dan area di bawah kurva konsentrasi-waktu meningkat sebanding dengan dosis dapagliflozin. Ketika dicerna 10 mg obat, bioavailabilitas absolut dapagliflozin adalah 78%. Makan memiliki efek moderat pada farmakokinetik dapagliflozin pada sukarelawan sehat. Makanan tinggi lemak, dibandingkan dengan puasa, mengurangi konsentrasi maksimum dapagliflozin hingga 50%, memperpanjang waktu untuk mencapai konsentrasi serum maksimum sekitar 1 jam, tetapi tidak mempengaruhi area di bawah kurva konsentrasi-waktu. Perubahan ini tidak signifikan secara klinis. Dapagliflozin berikatan dengan protein plasma sekitar 91%; indikator ini tidak berubah pada pasien dengan berbagai penyakit, misalnya, dengan gangguan fungsi hati atau ginjal. Dapagliflozin adalah glukosida terkait-C, aglikonnya terkait dengan glukosa oleh ikatan karbon-karbon, ini memastikan kestabilannya terhadap glukosidase. Dapagliflozin dimetabolisme untuk membentuk metabolit yang sebagian besar tidak aktif, dapagliflozin-3-O-glucuronide. Dapagliflozin-3-O-glucuronide dibentuk dengan partisipasi enzim uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A9, yang terdapat di ginjal dan hati, dan isoenzim CYP sitokrom kurang terlibat dalam metabolisme. Ketika diberikan dengan 50 mg dapagliflozin, dilabeli dengan karbon radioaktif, 61% dari dosis yang diambil dimetabolisme menjadi dapagliflozin-3-O-glucuronide, yang menyumbang 42% dari total radioaktivitas serum. Akun dapagliflozin yang tidak berubah adalah 39% dari total radioaktivitas serum. Metabolit yang tersisa secara terpisah tidak melebihi 5% dari total radioaktivitas serum. Dapagliflozin-3-O-glucuronide dan metabolit lainnya tidak memiliki aksi farmakologis. Setelah satu dosis dapagliflozin per oral dengan dosis 10 mg, waktu paruh rata-rata dari plasma pada sukarelawan sehat adalah 12,9 jam. Dapagliflozin dan metabolitnya sebagian besar diekskresikan oleh ginjal, kurang dari 2% diekskresikan tidak berubah. Ketika diberikan dengan 50 mg dapagliflozin berlabel karbon radioaktif, 96% radioaktivitas terdeteksi: dalam urin - 75%, dalam tinja - 21%. Sekitar 15% dari radioaktivitas, yang terdeteksi dalam tinja, tidak berubah dapagliflozin.
Pada pasien dengan insufisiensi hati ringan atau sedang, nilai rata-rata konsentrasi maksimum dan area di bawah kurva konsentrasi waktu dapagliflozin, masing-masing, 12% dan 36% lebih tinggi bila dibandingkan dengan sukarelawan sehat. Perbedaan-perbedaan ini tidak signifikan secara klinis, oleh karena itu, dalam kasus insufisiensi hati, keparahan penyesuaian dosis dapagliflozin ringan dan sedang tidak diperlukan. Pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh kelas C), nilai rata-rata konsentrasi maksimum dan area di bawah kurva konsentrasi - waktu dapagliflozin, masing-masing, 40% dan 67% lebih tinggi bila dibandingkan dengan sukarelawan sehat.
Dalam keseimbangan, paparan sistemik dapagliflozin pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan gagal ginjal ringan, sedang atau berat, yang ditentukan oleh pembersihan yogexol, masing-masing adalah 32%, 60% dan 87%, lebih tinggi daripada pasien dengan diabetes tipe 2 dan fungsi ginjal normal. Tingkat glukosa, yang diekskresikan oleh ginjal pada hari ketika dapagliflozin dikonsumsi dalam kesetimbangan, tergantung pada keadaan fungsional ginjal. Pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan fungsi ginjal normal, dan dengan insufisiensi ginjal ringan, sedang, dan berat, 85, 52, 18, 11 g glukosa masing-masing diturunkan per hari. Tidak diketahui apakah hemodialisis berpengaruh pada pajanan dapagliflozin. Tidak ada perbedaan dalam pengikatan dapagliflozin dengan protein plasma pada sukarelawan sehat dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal dengan berbagai tingkat keparahan.
Tidak ada peningkatan yang signifikan secara klinis pada paparan dapagliflozin pada pasien di bawah usia 70 tahun (tidak memperhitungkan faktor-faktor lain selain usia). Tetapi kita bisa mengharapkan peningkatan paparan dapagliflozin karena penurunan fungsi ginjal, yang terkait dengan usia. Data paparan pada pasien di atas 70 tahun tidak cukup.
Tidak ada perbedaan klinis yang signifikan dalam paparan sistemik dapagliflozin di antara perwakilan ras Kaukasia, Mongoloid, dan Negroid.
Pada wanita dalam kesetimbangan, nilai rata-rata area di bawah kurva konsentrasi adalah bahwa waktu dapagliflozin 22% lebih tinggi dari pada pria.
Dengan peningkatan berat badan, nilai paparan dapagliflozin yang lebih rendah dicatat. Oleh karena itu, pada pasien dengan massa tubuh rendah, mungkin ada sedikit peningkatan pada paparan dapagliflozin, dan pada pasien dengan peningkatan massa tubuh, penurunan paparan obat. Tetapi perbedaan ini tidak signifikan secara klinis.
Indikasi
Diabetes tipe 2 selain olahraga dan diet untuk meningkatkan kontrol glikemik sebagai monoterapi; memulai pengobatan kombinasi dengan metformin, dengan kesesuaian perawatan ini; penambahan pada pengobatan dengan metformin, turunan sulfonylurea (termasuk dalam kombinasi dengan metformin), inhibitor dipeptidyl peptidase 4 (termasuk dalam kombinasi dengan metformin), thiazolidinedione, insulin (termasuk dalam kombinasi dengan satu atau dua preparasi oral hipoglikemik) tanpa adanya kontrol glikemik yang memadai pada kontrol ini. perawatan.
Metode pemberian dan dosis Dapagliflozin
Dapagliflozin diberikan secara oral, terlepas dari makanannya. Dosis obat diatur secara individual. Dosis obat yang dianjurkan adalah 10 mg sekali sehari.
Dengan pelanggaran ringan atau sedang dari keadaan fungsional hati, tidak perlu menyesuaikan dosis dapagliflozin. Untuk fungsi hati yang sangat rusak, dosis awal yang disarankan adalah 5 mg; Dosis dapat ditingkatkan menjadi 10 mg dengan tolerabilitas yang baik.
Efektivitas dapagliflozin tergantung pada fungsi ginjal. Dalam kasus gangguan ginjal ringan tidak perlu menyesuaikan dosis obat. Dengan gangguan ginjal sedang, efektivitas terapi berkurang, dan untuk gangguan berat, kemungkinan besar tidak ada. Dapagliflozin dikontraindikasikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat (bersihan kreatinin kurang dari 60 ml / menit atau laju filtrasi glomerulus kurang dari 60 ml / menit / 1,73 m2) atau dengan insufisiensi ginjal tahap akhir. Di antara pasien dengan insufisiensi ginjal moderat yang menerima dapagliflozin, terdapat peningkatan konsentrasi fosfor, kreatinin, hormon paratiroid, dan hipotensi arteri.
Untuk mengurangi risiko hipoglikemia ketika berbagi dapagliflozin dengan sediaan insulin atau obat yang meningkatkan sekresi insulin (misalnya, turunan sulfonylurea), mungkin perlu untuk mengurangi dosis obat insulin atau obat yang meningkatkan sekresi insulin.
Dianjurkan untuk memantau fungsi ginjal: sebelum memulai pengobatan dengan dapagliflozin dan setidaknya setahun sekali sesudahnya, sebelum penggunaan obat bersamaan yang dapat mengurangi fungsi ginjal, dan secara berkala sesudahnya; melanggar fungsi ginjal, mendekati keparahan sedang, setidaknya 2 sampai 4 kali setahun.
Dapagliflozin meningkatkan diuresis, yang disertai dengan sedikit penurunan tekanan darah. Pada pasien dengan konsentrasi glukosa yang sangat tinggi dalam darah, efek diuretik mungkin lebih jelas.
Perawatan harus diambil pada pasien yang penurunan tekanan darah yang diinduksi dapagliflozin dapat menimbulkan risiko, misalnya, pada pasien dengan riwayat hipotensi arteri, riwayat penyakit kardiovaskular, pada pasien yang menerima pengobatan antihipertensi, atau pada pasien usia lanjut.
Saat menggunakan dapagliflozin, pemantauan cermat keadaan volume darah dan tingkat elektrolit yang bersirkulasi (misalnya, pengukuran tekanan darah, pemeriksaan fisik, tes laboratorium, termasuk hematokrit) direkomendasikan dengan latar belakang kondisi terkait yang dapat menyebabkan penurunan volume darah yang bersirkulasi. Dengan penurunan volume darah yang bersirkulasi, perlu untuk sementara waktu menghentikan penggunaan dapagliflozin sebelum memperbaiki kondisi ini.
Menurut penelitian pada hewan, dapagliflozin tidak menunjukkan sifat mutagenik atau karsinogenik. Ketika mempertimbangkan kasus-kasus perkembangan tumor dari berbagai sistem organ, risiko relatif yang terkait dengan dapagliflozin berada di atas 1 untuk beberapa tumor (payudara, prostat, kandung kemih) dan di bawah 1 untuk yang lain (misalnya, sistem limfatik, darah, sistem kemih, ovarium), umumnya tanpa meningkatkan risiko mengembangkan tumor yang terkait dengan dapagliflozin. Peningkatan atau penurunan risiko secara statistik tidak signifikan untuk sistem organ apa pun. Mengingat kurangnya informasi tentang perkembangan tumor dalam studi praklinis, serta periode laten pendek antara paparan pertama dapagliflozin dan diagnosis tumor, hubungan sebab akibat dinilai sebagai tidak mungkin. Karena ketidakseimbangan numerik tumor kandung kemih, payudara, kelenjar prostat membutuhkan perhatian khusus, studi masalah ini akan dilanjutkan dalam kerangka studi pasca-pendaftaran.
Dalam pengobatan pielonefritis atau urosepsis, perlu untuk mempertimbangkan kemungkinan penghentian sementara pengobatan dengan dapagliflozin, karena ekskresi glukosa oleh ginjal dapat disertai dengan peningkatan risiko infeksi saluran kemih.
Pasien yang lebih tua lebih cenderung mengalami gangguan fungsi ginjal atau / dan penggunaan obat antihipertensi yang dapat bekerja pada fungsi ginjal (misalnya, antagonis reseptor tipe 1 angiotensin II, penghambat enzim pengonversi angiotensin).
Pada kelompok pasien di atas 65, sebagian besar pasien yang menerima dapagliflozin mengalami reaksi buruk yang berhubungan dengan gangguan fungsi ginjal atau gagal ginjal bila dibandingkan dengan plasebo. Efek samping yang paling sering dikaitkan dengan gangguan fungsi ginjal adalah peningkatan kreatinin plasma, sebagian besar kasus bersifat reversibel dan sementara.
Pada pasien usia lanjut, risiko penurunan volume darah yang bersirkulasi mungkin lebih tinggi, dan pada pasien usia lanjut, diuretik lebih mungkin terjadi. Di antara pasien yang berusia di atas 65, sebagian besar pasien yang menerima dapagliflozin memiliki reaksi buruk yang dikaitkan dengan penurunan volume darah yang bersirkulasi. Pengalaman dengan penggunaan obat pada pasien di atas usia 75 tahun terbatas. Merupakan kontraindikasi untuk memulai pengobatan dengan dapagliflozin pada populasi pasien ini.
Pengalaman menggunakan dapagliflozin pada pasien dengan gagal jantung kronis dari kelas fungsional I-II menurut klasifikasi New York Heart Association terbatas. Dalam studi klinis, dapagliflozin tidak digunakan pada pasien dengan gagal jantung kronis dari kelas fungsional III - IV sesuai dengan klasifikasi New York Heart Association.
Ketika menggunakan dapagliflozin, peningkatan hematokrit diamati, oleh karena itu diperlukan perawatan pada pasien dengan nilai hematokrit yang meningkat.
Pada pasien yang menggunakan dapagliflozin, hasil tes glukosa urin akan positif karena mekanisme kerja obat tersebut.
Studi tentang efek dapagliflozin pada kemampuan mengemudi mesin dan kendaraan tidak dilakukan.
Kontraindikasi
Hipersensitivitas, ketoasidosis diabetik, diabetes mellitus tipe 1, gagal ginjal stadium akhir, gagal ginjal berat sedang hingga berat (laju filtrasi glomerulus kurang dari 60 ml / menit / 1,73 m2), penggunaan kombinasi loop diuretik, pengurangan volume darah yang bersirkulasi (misalnya, penyakit akut (seperti penyakit gastrointestinal)), kehamilan, masa menyusui, usia di bawah 18 tahun (keamanan dan kemanjuran tidak ditetapkan), pasien lanjut usia berusia 75 tahun ke atas e (untuk memulai pengobatan), intoleransi laktosa herediter, defisiensi laktase, intoleransi glukosa-galaktosa.
Pembatasan penggunaan
Gagal hati berat, risiko penurunan volume darah bersirkulasi, infeksi saluran kemih, peningkatan hematokrit, gagal jantung kronis, pasien usia lanjut.
Gunakan selama kehamilan dan menyusui
Penggunaan dapagliflozin dikontraindikasikan selama kehamilan dan selama menyusui. Penggunaan dapagliflozin selama kehamilan belum diteliti. Saat mendiagnosis kehamilan, pengobatan dapagliflozin harus dihentikan. Tidak diketahui apakah dapagliflozin dan / atau metabolitnya dalam ASI diekskresikan, risiko terhadap anak tidak dapat dikecualikan.
Efek Samping Dapagliflozin
Sistem kemih: vulvovaginitis, balanitis, infeksi saluran kemih, infeksi jamur vulvovaginal, infeksi vagina, kandidiasis vulvovaginal, infeksi jamur pada organ genital, kandidiasis genital, balanitis kandida, infeksi penis, vaginitis bakteri, vulvitis, abses, pada infeksi adenodenalitis, infeksi vulvovaginal, poliuria, nokturia, pollakiuria, peningkatan diuresis.
Sistem pencernaan: mual, konstipasi, hepatitis obat, hepatitis autoimun.
Data laboratorium dan instrumental: dislipidemia, peningkatan hematokrit, peningkatan konsentrasi kreatinin dalam darah, peningkatan konsentrasi urea dalam darah, hipoglikemia, peningkatan konsentrasi hormon paratiroid.
Lain-lain: peningkatan keringat, nyeri punggung, penurunan volume darah yang bersirkulasi, haus, pusing, ruam, dehidrasi, hipovolemia, hipotensi, reaksi alergi.
Interaksi dapagliflozina dengan zat lain
Studi tentang partisipasi sukarelawan sehat di wilayah ini glimepiride, metformin, pioglitazone, sitagliptin.
Dalam studi interaksi yang melibatkan sukarelawan sehat yang sebagian besar mengambil dosis tunggal dapagliflozin, dapagliflozin tidak mempengaruhi farmakokinetik warfarin atau efek antikoagulan, yang dinilai dengan rasio normalisasi internasional.
Dalam studi interaksi yang melibatkan sukarelawan sehat yang sebagian besar mengambil dosis tunggal dapagliflozin, dapagliflozin tidak mempengaruhi farmakokinetik dari digoxin.
Tidak ada interaksi signifikan secara klinis yang diharapkan ketika dapagliflozin digunakan dengan carbamazepine, fenitoin, dan fenobarbital.
Ketika dapagliflozin dan asam mefenamat digunakan bersama-sama, paparan sistemik terhadap dapagliflozin meningkat sebesar 55%, tetapi tanpa efek klinis yang signifikan pada ekskresi glukosa harian oleh ginjal.
Ketika dapagliflozin dan rifampisin digunakan bersama-sama, paparan sistemik terhadap dapagliflozin berkurang sebesar 22%, tetapi tanpa efek klinis yang signifikan pada ekskresi glukosa harian oleh ginjal.
Dalam studi interaksi yang melibatkan sukarelawan sehat yang sebagian besar mengambil dosis tunggal dapagliflozin, simvastatin tidak mempengaruhi farmakokinetik dapagliflozin. Penggunaan dosis tunggal dapagliflozin 20 mg dan simvastatin menghasilkan peningkatan area di bawah kurva konsentrasi - waktu simvastatin sebesar 19% dan asam simvastatinic sebesar 31%.
Dapagliflozin dapat meningkatkan efek diuretik loop dan diuretik thiazide dan meningkatkan risiko hipotensi dan dehidrasi arteri.
Metabolisme dapagliflozin terutama disebabkan oleh konjugasi glukuronida di bawah aksi uridin difosfat glukuronosil transferase 1A9. Studi di dapagliflozin vitro tidak dihambat isozim sitokrom P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, dan tidak menginduksi isoenzim CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4. Oleh karena itu, dapagliflozin tidak diharapkan untuk bekerja pada pembersihan metabolik dari obat-obatan bersamaan yang dimetabolisme oleh isoenzim ini.
Di tengah penggunaan insulin dan obat-obatan yang meningkatkan sekresi insulin, hipoglikemia dapat berkembang. Oleh karena itu, untuk mengurangi risiko hipoglikemia, sementara dapagliflozin diberikan bersama sediaan insulin atau obat yang meningkatkan sekresi insulin, mungkin perlu untuk mengurangi dosis obat insulin atau obat yang meningkatkan sekresi insulin.
Efek dari diet, merokok, minum alkohol dan mengambil persiapan herbal pada parameter farmakokinetik dapagliflozin belum diteliti.
Overdosis
Dapagliflozin dapat ditoleransi dengan baik oleh sukarelawan sehat dan aman bila diminum sekali dalam dosis hingga 500 mg (50 kali dosis yang dianjurkan). Glukosa ditentukan dalam urin setelah mengambil obat (setelah mengambil dosis 500 mg selama setidaknya 5 hari), sementara tidak ada kasus ketidakseimbangan elektrolit, hipotensi, dehidrasi, dan efek yang signifikan secara klinis pada interval QTc. Insiden hipoglikemia mirip dengan frekuensi dengan plasebo. Dalam studi klinis pada sukarelawan sehat dan pasien dengan diabetes tipe 2 yang memakai obat sekali dalam dosis hingga 100 mg (10 kali dosis maksimum yang disarankan) selama 14 hari, frekuensi hipoglikemia sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo dan tidak tergantung pada dosis. Insiden reaksi yang merugikan, termasuk hipotensi arteri dan dehidrasi, mirip dengan frekuensi pada kelompok plasebo, tanpa perubahan dosis yang signifikan secara klinis dalam parameter laboratorium, termasuk biomarker fungsi ginjal, konsentrasi elektrolit plasma.
Dalam kasus overdosis dapagliflozin, pengobatan suportif harus dilakukan, dengan mempertimbangkan kondisi pasien. Ekskresi dapagliflozin melalui hemodialisis belum diteliti.
Dapagliflozin (Dapagliflozin)
Konten
Nama Rusia
Nama latin dari zat Dapagliflozin
Nama kimia
Rumus kotor
Kelompok farmakologis zat Dapagliflozin
Klasifikasi nosologis (ICD-10)
Kode CAS
Zat karakteristik Dapagliflozin
Agen oral hipoglikemik adalah inhibitor cotransporter glukosa tipe 2 (SGLT2) yang tergantung-natrium.
Farmakologi
Inhibitor reversibel selektif cotransporter natrium-glukosa tipe 2 (SGLT2) (konstanta inhibisi (Ksaya) - 0,55 nmol). SGLT2 diekspresikan secara selektif dalam ginjal dan tidak ditemukan di lebih dari 70 jaringan tubuh lainnya (termasuk di hati, otot rangka, jaringan adiposa, kelenjar susu, kandung kemih, kandung kemih dan otak). SGLT2 adalah pembawa utama yang terlibat dalam proses reabsorpsi glukosa dalam tubulus ginjal. Reabsorpsi glukosa dalam tubulus ginjal pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 terus berlanjut meskipun hiperglikemia. Dengan menghambat transfer glukosa ginjal, dapagliflozin mengurangi reabsorpsi dalam tubulus ginjal, yang mengarah pada eliminasi glukosa oleh ginjal. Hasil dapagliflozin adalah penurunan konsentrasi glukosa puasa dan postprandial, serta penurunan konsentrasi Hb terglikosilasi pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Ekskresi glukosa (efek glukosurik) diamati sudah setelah dosis pertama, itu berlangsung selama 24 jam berikutnya dan berlangsung selama durasi terapi. Jumlah glukosa yang diekskresikan oleh ginjal karena mekanisme ini tergantung pada konsentrasi glukosa dalam darah dan GFR. Dapagliflozin tidak mengganggu produksi glukosa endogen normal sebagai respons terhadap hipoglikemia. Efek dapagliflozin tidak tergantung pada sekresi insulin dan sensitivitas insulin. Dalam studi klinis dapagliflozin, peningkatan fungsi sel beta dicatat (uji HOMA, penilaian model homeostasis).
Ekskresi glukosa oleh ginjal, yang disebabkan oleh dapagliflozin, disertai dengan kehilangan kalori dan penurunan berat badan. Penghambatan cotransport natrium glukosa oleh dapagliflozin disertai dengan efek natriuretik diuretik dan transien yang lemah.
Dapagliflozin tidak mempengaruhi pengangkut glukosa lain yang mengangkut glukosa ke jaringan perifer, dan lebih dari 1.400 kali lebih selektif untuk SGLT2 daripada SGLT1, pengangkut utama dalam usus, yang bertanggung jawab untuk penyerapan glukosa.
Setelah dapagliflozin diambil oleh sukarelawan sehat dan pasien dengan diabetes tipe 2, peningkatan jumlah glukosa diekskresikan oleh ginjal diamati. Ketika menerima dapagliflozin dengan dosis 10 mg / hari selama 12 minggu, sekitar 70 g glukosa per hari diekskresikan oleh ginjal (yang setara dengan 280 kkal / hari). Pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang menerima dapagliflozin dengan dosis 10 mg / hari untuk waktu yang lama (hingga 2 tahun), ekskresi glukosa dipertahankan selama terapi.
Ekskresi glukosa oleh ginjal dengan dapagliflozin juga menyebabkan diuresis osmotik dan peningkatan volume urin. Peningkatan volume urin pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang menerima dapagliflozin dengan dosis 10 mg / hari dipertahankan selama 12 minggu dan sekitar 375 ml / hari.
Peningkatan volume urin disertai dengan peningkatan ekskresi natrium yang kecil dan sementara oleh ginjal, yang tidak mengarah pada perubahan konsentrasi natrium serum. Analisis terencana dari hasil 13 studi terkontrol plasebo menunjukkan penurunan SBP sebesar 3,7 mm Hg. Seni dan ayah pada 1,8 mm Hg. Seni pada minggu ke 24 pengobatan dengan dapagliflozin dengan dosis 10 mg / hari, dibandingkan dengan penurunan SBP dan DAD sebesar 0,5 mm Hg. Seni dalam kelompok plasebo. Penurunan serupa pada tekanan darah diamati selama 104 minggu pengobatan.
Ketika menggunakan dapagliflozin dalam dosis 10 mg / hari pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan kontrol glikemik yang tidak adekuat dan hipertensi arteri, menerima penghambat reseptor angiotensin II, penghambat ACE, termasuk dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lainnya, ada penurunan Hb terglikasi sebesar 3,1% dan penurunan SBP sebesar 4,3 mm Hg. Seni setelah 12 minggu terapi dibandingkan dengan plasebo.
Penyerapan. Setelah tertelan, dapagliflozin cepat dan sepenuhnya diserap di saluran pencernaan dan dapat dikonsumsi selama dan di luar makanan. Denganmaks biasanya dicapai dalam waktu 2 jam setelah konsumsi dengan perut kosong. Nilai Cmaks dan AUC meningkat sebanding dengan dosis dapagliflozin. Ketersediaan hayati absolut dapagliflozin ketika diberikan secara oral dengan dosis 10 mg adalah 78%. Makan memiliki efek moderat pada farmakokinetik dapagliflozin pada sukarelawan sehat. Makan tinggi lemak berkurang Cmaks dapagliflozin 50%, diperpanjang Tmaks selama sekitar 1 jam, tetapi tidak mempengaruhi AUC dibandingkan dengan puasa. Perubahan ini tidak signifikan secara klinis.
Distribusi Dapagliflozin sekitar 91% terikat dengan protein plasma. Pada pasien dengan berbagai penyakit, seperti mereka dengan gangguan fungsi ginjal atau hati, indikator ini tidak berubah.
Metabolisme. Dapagliflozin adalah glikosida terkait-C yang aglikonnya dihubungkan dengan glukosa oleh ikatan karbon-karbon, yang memastikan kestabilannya terhadap glukosidase. Rata-rata T1/2 pada sukarelawan sehat, itu adalah 12,9 jam setelah dosis tunggal dapagliflozin secara oral dengan dosis 10 mg. Dapagliflozin dimetabolisme untuk membentuk terutama metabolit dapagliflozin-3-O-glucuronide yang tidak aktif.
Setelah menelan 50 mg 14 C-dapagliflozin, 61% dari dosis yang diterima dimetabolisme menjadi dapagliflozin-3-O-glucuronide, yang menyumbang 42% dari total radioaktivitas plasma (menurut AUC 0–12). Akun dapagliflozin yang tidak berubah adalah 39% dari total radioaktivitas plasma. Bagian dari metabolit lain tidak melebihi 5% dari total radioaktivitas plasma. Dapagliflozin-3-O-glucuronide dan metabolit lainnya tidak memiliki efek farmakologis. Dapagliflozin-3-O-glucuronide dibentuk oleh enzim uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A9 (UGT1A9), yang terdapat di hati dan ginjal, dan isoenzim CYP sitokrom terlibat dalam metabolisme sampai batas yang lebih rendah.
Derivasi. Dapagliflozin dan metabolitnya diekskresikan terutama oleh ginjal dan hanya kurang dari 2% diekskresikan tidak berubah. Setelah mengambil 50 mg 14 C-dapagliflozin, 96% radioaktivitas terdeteksi - 75% dalam urin dan 21% dalam tinja. Sekitar 15% dari radioaktivitas yang ditemukan dalam tinja tidak berubah dapagliflozin.
Kelompok pasien khusus
Ggn fungsi ginjal. Dalam keadaan kesetimbangan (rata-rata AUC), paparan sistemik dapagliflozin pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan gagal ginjal ringan, sedang atau berat (ditentukan oleh pembersihan yokexol) adalah 32, 60 dan 87% lebih tinggi dibandingkan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan fungsi ginjal normal, masing-masing. Jumlah glukosa diekskresikan oleh ginjal pada siang hari saat mengambil dapagliflozin dalam keadaan kesetimbangan tergantung pada keadaan fungsi ginjal. Pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan fungsi ginjal normal, dan dengan insufisiensi ginjal ringan, sedang, atau berat, masing-masing 85, 52, 18, dan 11 g glukosa dikeluarkan setiap hari. Tidak ada perbedaan dalam pengikatan dapagliflozin dengan protein plasma pada sukarelawan sehat dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal dengan berbagai tingkat keparahan. Tidak diketahui apakah hemodialisis mempengaruhi pajanan dapagliflozin.
Disfungsi hati. Pada pasien dengan insufisiensi hati ringan sampai sedang, nilai rata-rata Cmaks dan AUC dari dapagliflozin, masing-masing, 12 dan 36% lebih tinggi dibandingkan dengan sukarelawan sehat. Perbedaan-perbedaan ini tidak signifikan secara klinis, jadi menyesuaikan dosis dapagliflozin dalam insufisiensi hati ringan dan sedang tidak diperlukan. Pada pasien dengan insufisiensi hati berat (kelas C pada skala Child-Pugh), nilai rata-rata Cmaks dan AUC dapagliflozin masing-masing adalah 40 dan 67% lebih tinggi, dibandingkan dengan sukarelawan sehat.
Usia yang lebih tua (> 65 tahun). Tidak ada peningkatan paparan klinis yang signifikan pada pasien di bawah usia 70 tahun (kecuali faktor-faktor selain usia diperhitungkan). Namun, peningkatan pajanan dapat diperkirakan karena penurunan fungsi ginjal yang terkait dengan usia. Data paparan pada pasien di atas usia 70 tahun tidak cukup.
Paul Pada wanita, rata-rata AUC dalam keseimbangan adalah 22% lebih tinggi dari pada pria.
Ras. Tidak ada perbedaan klinis yang signifikan dalam paparan sistemik di antara perwakilan ras Kaukasoid, Negroid, dan Mongoloid.
Berat badan Nilai paparan yang lebih rendah ditandai untuk meningkatkan berat badan. Oleh karena itu, pada pasien dengan massa tubuh rendah, mungkin ada sedikit peningkatan dalam paparan, dan pada pasien dengan peningkatan massa tubuh, penurunan paparan dapagliflozin dapat diamati. Namun, perbedaan-perbedaan ini tidak signifikan secara klinis.
Penggunaan zat Dapagliflozin
Diabetes tipe 2 selain diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik seperti:
- penambahan terapi dengan metformin, turunan sulfonylurea (termasuk dalam kombinasi dengan metformin), thiazolidinediones, penghambat DPP-4 (termasuk dalam kombinasi dengan metformin), preparat insulin (termasuk dalam kombinasi dengan satu atau dua obat hipoglikemik untuk pemberian oral) dengan tidak adanya kontrol glikemik yang memadai;
- memulai terapi kombinasi dengan metformin dengan kesesuaian terapi ini.
Kontraindikasi
Peningkatan sensitivitas individu terhadap dapagliflozin; diabetes tipe 1; ketoasidosis diabetikum; gagal ginjal sedang sampai berat (GFR 2) atau gagal ginjal stadium akhir; kehamilan dan menyusui; usia hingga 18 tahun (keamanan dan kemanjuran tidak dipelajari); pasien yang menerima loop diuretik (lihat "Interaksi"), atau dengan BCC yang berkurang, misalnya karena penyakit akut (seperti gastrointestinal); pasien lanjut usia berusia 75 tahun ke atas (untuk memulai terapi).
Pembatasan penggunaan
Gagal hati berat; infeksi saluran kemih; risiko menurunnya BCC; gagal jantung kronis; peningkatan hematokrit.
Gunakan selama kehamilan dan menyusui
Kategori tindakan pada janin oleh FDA - C.
Dapagliflozin dikontraindikasikan selama kehamilan (penggunaan selama kehamilan belum diteliti). Jika kehamilan didiagnosis, terapi dapagliflozin harus dihentikan.
Tidak diketahui apakah dapagliflozin dan / atau metabolitnya yang tidak aktif menjadi ASI. Risiko untuk bayi / bayi tidak dapat dikecualikan. Dapagliflozin kontraindikasi selama menyusui.
Efek Samping Dapagliflozin
Ikhtisar Profil Keamanan
Analisis data kumpulan yang telah direncanakan termasuk hasil dari 12 studi terkontrol plasebo di mana 1.193 pasien mengambil dapagliflozin dengan dosis 10 mg dan 1.393 pasien menerima plasebo.
Insiden keseluruhan dari efek samping (terapi jangka pendek) pada pasien yang memakai dapagliflozin dengan dosis 10 mg mirip dengan yang ada pada kelompok plasebo. Jumlah efek samping yang mengarah ke penghentian terapi adalah kecil dan seimbang antara kelompok perlakuan. Efek samping yang paling sering menyebabkan penghapusan terapi dapagliflozin pada dosis 10 mg adalah peningkatan konsentrasi kreatinin dalam darah (0,4%), infeksi saluran kemih (0,3%), mual (0,2%), pusing (0, 2%) dan ruam (0,2%). Pada satu pasien yang memakai dapagliflozin, perkembangan suatu kejadian buruk pada bagian hati didiagnosis dengan hepatitis yang diinduksi obat dan / atau hepatitis autoimun.
Reaksi merugikan yang paling sering adalah hipoglikemia, yang perkembangannya tergantung pada jenis terapi dasar yang digunakan dalam setiap studi. Insiden hipoglikemia ringan serupa pada kelompok perlakuan, termasuk plasebo.
Di bawah ini adalah reaksi merugikan yang dilaporkan dalam uji klinis terkontrol plasebo (terapi jangka pendek hingga 24 minggu, terlepas dari penggunaan agen hipoglikemik tambahan). Tak satu pun dari mereka yang tergantung dosis. Frekuensi reaksi yang tidak diinginkan disajikan dalam bentuk gradasi berikut: sangat sering (≥1 / 10); sering (≥1 / 100, 1,2, infeksi saluran kemih 1; jarang - gatal vulvovaginal.
Metabolisme dan malnutrisi: sangat sering - hipoglikemia (bila digunakan dalam kombinasi dengan turunan sulfonilurea atau insulin) 1; jarang - penurunan BCC 1,4, haus.
Dari saluran pencernaan: jarang - sembelit.
Pada bagian kulit dan jaringan subkutan: jarang - keringat berlebih.
Pada bagian dari sistem muskuloskeletal dan jaringan ikat: sering - sakit punggung.
Pada bagian dari ginjal dan saluran kemih: sering - disuria, poliuria 3; jarang - nokturia.
Data laboratorium dan instrumental: dislipidemia 5, peningkatan hematokrit 6; meningkatkan konsentrasi kreatinin dalam darah, meningkatkan konsentrasi urea dalam darah.
1 Lihat subbagian yang relevan di bawah ini untuk informasi lebih lanjut.
2 Vulvovaginitis, balanitis dan infeksi genital yang serupa meliputi, misalnya, istilah yang lebih disukai yang telah ditentukan sebelumnya: infeksi jamur vulvovaginal, infeksi vagina, balanitis, infeksi jamur pada organ genital, kandidiasis vulvovaginal, vulvovaginitis, balanitis kandida, kandidiasis genital, infeksi pada organ genital, infeksi seks organ pada pria, infeksi pada penis, vulvitis, vaginitis bakteri, abses vulva.
3 Polyuria termasuk istilah yang disukai: pollakiuria, poliuria, dan peningkatan diuresis.
4 Pengurangan BCC mencakup, misalnya, istilah yang lebih disukai yang telah ditentukan sebelumnya: dehidrasi, hipovolemia, hipotensi arteri.
5 Perubahan rata-rata pada indikator berikut dalam persentase nilai awal pada kelompok dapagliflozin 10 mg dan kelompok plasebo, masing-masing, adalah: total Xc - 1,4 dibandingkan dengan -0,4%, Xc-HDL - 5,5 dibandingkan 3,8%, Xc-LDL - 2,7 dibandingkan dengan -1,9%, trigliserida -5,4 dibandingkan dengan -0,7%.
Perubahan rata-rata dalam hematokrit dari nilai awal adalah 2,15% pada kelompok 10 mg dapagliflozin dibandingkan dengan -0,4% pada kelompok plasebo.
Deskripsi reaksi individu yang tidak diinginkan
Hipoglikemia. Insiden hipoglikemia tergantung pada jenis terapi dasar yang digunakan dalam setiap studi.
Dalam studi dapagliflozin sebagai monoterapi, terapi kombinasi dengan metformin hingga 102 minggu, kejadian hipoglikemia ringan serupa (2) dalam proporsi yang lebih besar dari pasien yang menerima dapagliflozin, peningkatan konsentrasi kreatinin, fosfor, PTH, dan hipotensi yang diamati dibandingkan pada pasien yang menerima plasebo Dapagliflozin dikontraindikasikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat (Cl creatinine 2). Dapagliflozin tidak diteliti pada gagal ginjal berat (Cl creatinine 2) atau penyakit ginjal stadium akhir.
Disarankan untuk memantau fungsi ginjal sebagai berikut:
- sebelum memulai terapi dapagliflozin dan setidaknya setahun sekali sesudahnya (lihat “Efek samping”, “Farmakodinamik” dan “Farmakokinetik”);
- sebelum dimulainya obat yang bersamaan, yang dapat mengurangi fungsi ginjal, dan secara berkala sesudahnya;
- melanggar fungsi ginjal, mendekati keparahan sedang, setidaknya 2-4 kali setahun. Dengan penurunan fungsi ginjal di bawah nilai Cl dari kreatinin 2, dapagliflozin harus dihentikan.
Pasien dengan gangguan fungsi hati
Dalam studi klinis, data terbatas telah diperoleh tentang penggunaan dapagliflozin pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Paparan Dapagliflozin meningkat pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang parah (lihat “Pembatasan penggunaan” dan “Farmakokinetik”).
Pasien dengan risiko menurunkan BCC, perkembangan hipotensi arteri, dan / atau ketidakseimbangan elektrolit
Sesuai dengan mekanisme aksi, dapagliflozin meningkatkan diuresis, disertai dengan sedikit penurunan tekanan darah (lihat “Farmakodinamik”). Efek diuretik mungkin lebih jelas pada pasien dengan konsentrasi glukosa darah yang sangat tinggi.
Dapagliflozin dikontraindikasikan pada pasien yang menggunakan diuretik loopback (lihat “Interaksi”) atau dengan BCC yang berkurang, misalnya karena penyakit akut (seperti penyakit gastrointestinal).
Perhatian harus dilakukan pada pasien yang penurunan tekanan darah yang diinduksi dapagliflozin dapat menimbulkan risiko, misalnya pada pasien dengan penyakit kardiovaskular dalam sejarah, hipotensi arteri dalam sejarah, menerima terapi antihipertensi, atau pada pasien usia lanjut.
Saat menggunakan dapagliflozin, pemantauan cermat keadaan BCC dan konsentrasi elektrolit (misalnya, pemeriksaan fisik, pengukuran tekanan darah, tes laboratorium, termasuk hematokrit) direkomendasikan dengan latar belakang kondisi terkait yang dapat menyebabkan penurunan BCC. Dengan penurunan BCC, disarankan untuk berhenti minum dapagliflozin sementara sampai kondisi ini diperbaiki (lihat "Efek Samping").
Ketika penggunaan dapagliflozin pasca pemasaran, ketoasidosis dilaporkan, termasuk. ketoasidosis diabetikum, pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 dan 2, memakai dapagliflozin dan inhibitor SGLT2 lainnya, meskipun hubungan sebab akibat belum ditetapkan. Dapagliflozin tidak diindikasikan untuk perawatan pasien dengan diabetes tipe 1.
Pasien dengan dapagliflozin dengan tanda dan gejala yang menunjukkan ketoasidosis, termasuk mual, muntah, sakit perut, malaise dan sesak napas, harus diperiksa untuk ketoasidosis, walaupun konsentrasi glukosa dalam darah di bawah 14 mmol / L. Jika ketoasidosis dicurigai, kemungkinan penghentian atau penghentian sementara dapagliflozin harus dipertimbangkan dan pasien harus segera diperiksa.
Faktor-faktor yang mempengaruhi perkembangan ketoasidosis termasuk aktivitas fungsional rendah dari sel-sel beta karena disfungsi pankreas (misalnya, diabetes mellitus tipe 1, pankreatitis atau operasi pankreas dalam sejarah) insulin karena infeksi, penyakit atau operasi, dan penyalahgunaan alkohol. Dapagliflozin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.
Infeksi saluran kemih.
Ketika menganalisis data gabungan dari penggunaan dapagliflozin hingga 24 minggu infeksi saluran kemih, lebih sering dicatat dengan penggunaan dapagliflozin dalam dosis 10 mg dibandingkan dengan plasebo (lihat "Efek samping"). Perkembangan pielonefritis jarang ditemukan, dengan frekuensi yang sama pada kelompok kontrol. Ekskresi glukosa oleh ginjal dapat disertai dengan peningkatan risiko infeksi saluran kemih, oleh karena itu, ketika mengobati pielonefritis atau urosepsis, kemungkinan penghentian sementara terapi dapagliflozin harus dipertimbangkan (lihat “Efek Samping”).
Urosepsis dan pielonefritis. Dengan penggunaan dapagliflozin pasca pemasaran, infeksi saluran kemih yang serius, termasuk urosepsis dan pielonefritis, telah dilaporkan, membutuhkan rawat inap pasien yang memakai dapagliflozin dan inhibitor SGLT2 lainnya. Terapi dengan inhibitor SGLT2 meningkatkan risiko mengembangkan infeksi saluran kemih. Pasien harus dimonitor untuk tanda dan gejala infeksi saluran kemih dan, jika diindikasikan, harus segera diobati (lihat "Efek Samping").
Pasien yang lebih tua lebih cenderung mengalami gangguan fungsi ginjal dan / atau penggunaan obat antihipertensi yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal, seperti ACE inhibitor dan ARA tipe II.Untuk pasien yang lebih tua, rekomendasi yang sama berlaku untuk gangguan fungsi ginjal seperti untuk semua populasi pasien. (lihat "Efek Samping" dan "Farmakodinamik").
Pada kelompok pasien yang berusia ≥65 tahun, proporsi yang lebih besar dari pasien yang diobati dengan dapagliflozin mengembangkan reaksi buruk yang terkait dengan gangguan fungsi ginjal atau insufisiensi ginjal dibandingkan dengan plasebo. Reaksi merugikan yang paling sering dikaitkan dengan gangguan fungsi ginjal adalah peningkatan kreatinin serum, sebagian besar kasus bersifat sementara dan reversibel (lihat “Efek Samping”).
Pada pasien yang lebih tua, risiko menurunkan BCC mungkin lebih tinggi, dan diuretik lebih mungkin diambil. Proporsi yang lebih besar dari pasien berusia ≥65 tahun yang menerima dapagliflozin memiliki efek samping yang terkait dengan penurunan BCC (lihat “Efek Samping”).
Pengalaman dengan dapagliflozin pada pasien berusia 75 tahun ke atas terbatas. Merupakan kontraindikasi untuk memulai terapi dengan dapagliflozin pada populasi ini (lihat "Farmakokinetik").
Gagal jantung kronis
Pengalaman penggunaan dapagliflozin pada pasien dengan CHF dari kelas fungsional I - II menurut klasifikasi NYHA terbatas, dan dalam studi klinis dapagliflozin tidak digunakan pada pasien dengan CHF dari kelas fungsional III - IV menurut NYHA.
Hematokrit meningkat
Ketika menggunakan dapagliflozin, peningkatan hematokrit diamati (lihat "Efek samping"), dan oleh karena itu hati-hati harus dilakukan pada pasien dengan nilai hematokrit yang meningkat.
Hasil evaluasi analisis urin
Karena mekanisme kerja dapagliflozin, hasil tes glukosa urin pada pasien yang memakai dapagliflozin akan positif.
Efek pada penentuan 1,5-anhydroglucitol
Evaluasi kontrol glikemik menggunakan penentuan 1,5-anhydroglucitol tidak dianjurkan, karena mengukur 1,5-anhydroglucitol bukan metode yang dapat diandalkan untuk pasien yang menggunakan inhibitor SGLT2. Metode alternatif harus digunakan untuk mengevaluasi kontrol glikemik.
Mempengaruhi kemampuan menyetir kendaraan dan bekerja dengan mekanisme. Studi tentang efek dapagliflozin pada kemampuan mengemudi kendaraan dan bekerja dengan mekanisme belum dilakukan.