Gen yang terkait dengan perkembangan diabetes

• Diagnostik

Ada alel dari sejumlah gen polimorfik terkait dengan diabetes mellitus tipe 1 dan diterima dalam praktik klinis nama gen predisposisi atau penanda genetik diabetes tipe 1. Alel terkait dengan risiko rendah terkena diabetes tipe 1, yang disebut pelindung, juga ditemukan.

Untuk karakteristik komparatif dari "kekuatan" penanda genetik, indeks risiko relatif digunakan - rasio risiko penyakit yang dikembangkan di jalan-jalan, positif untuk penanda ini, dibandingkan dengan orang yang negatif untuk itu. Sebuah studi menggunakan 290 lokus mikrosatelit polimorfik yang terletak pada semua kromosom manusia mengungkapkan lebih dari 20 daerah genom dalam kromosom yang berbeda yang mungkin terkait dengan pengembangan diabetes mellitus tipe 1. Dari jumlah tersebut, kontribusi terbesar dibuat oleh gen kelas 2 kompleks histokompatibilitas utama - sistem HLA. Gen insulin, CTLA-4, gen PTPN-22, yang memainkan peran kunci dalam mengoordinasi respon imun, dll., Memiliki nilai terbesar di antara yang lain.

Lokus HLA (IDDM1)
Kompleks histokompatibilitas utama dinamakan demikian karena gen-gen di wilayah ini menentukan tingkat penolakan kulit atau jaringan lainnya. Gen-gen di wilayah ini menyandikan protein dari sistem HLA yang terlibat dalam implementasi respons imun. Sekitar setengah dari risiko genetik ditemukan disebabkan oleh produk-produk gen kompleks HLA yang terletak di lengan pendek kromosom 6. Perkiraan ini didasarkan pada studi indikator risiko penyakit di antara saudara kandung, tergantung pada identitas HLA mereka, yang diperoleh dari bahan keluarga: risiko ini adalah 1 % untuk saudara yang sepenuhnya berbeda HLA, 5% untuk saudara semi-identik (memiliki satu haplotype umum dan satu berbeda) dan 16% untuk saudara sama sepenuhnya HLA. Dengan asumsi bahwa kontribusi faktor genetik terhadap risiko diabetes tipe 1 adalah sekitar 50%, kontribusi penuh dari alel polimorfik dari lokus HLA dapat diperkirakan 25%. Peran HLA yang menonjol ini sebagai faktor risiko diabetes tipe I membuat HLA mengetik parameter pengakuan yang paling informatif bagi orang-orang yang berisiko lebih tinggi terkena penyakit ini, misalnya, dalam studi populasi individu seperti anak sekolah di negara-negara dengan risiko tinggi terkena diabetes tipe 1 atau saudara kandung yang sehat. pasien dengan diabetes tipe 1.

Di Finlandia, yang memiliki tingkat kejadian diabetes tipe 1 tertinggi, terus meningkat, pengetikan HLA dilakukan pada semua bayi baru lahir dan pada kelompok berisiko tinggi, indikator imunologis dipantau.

Dalam studi awal, menggunakan serotipe HLA, alel HLA kelas I, seperti A1 atau B8, disarankan sebagai penanda peningkatan risiko diabetes tipe 1. Selanjutnya, gen HLA kelas II, yang berada dalam kondisi ketidakseimbangan hubungan dengan alel kelas I yang disebutkan, diidentifikasi sebagai "penyebab" yang terlibat dalam patogenesis diabetes mellitus tipe 1. Antigen kelas II biasanya hadir di permukaan beberapa sel sistem kekebalan tubuh dan memainkan peran utama dalam pengaturan respons imun. Pada saat yang sama, pada awalnya diyakini bahwa peningkatan risiko pengembangan penyakit ini terkait dengan produk gen HLA-DR. Lebih lanjut, penggunaan metode yang lebih canggih menunjukkan bahwa gen HLA-DQ, yang memiliki keterkaitan non-kesetimbangan dengan yang sebelumnya, memiliki pengaruh yang lebih kuat pada risiko diabetes tipe 1.

Akhirnya, sekarang diterima secara umum bahwa, meskipun polimorfisme gen HLA-DQ umumnya memiliki efek dominan pada risiko penyakit, gen HLA-DR meningkatkan efek ini atau kadang-kadang bahkan memiliki efek dominan. Kesimpulan ini dikonfirmasi oleh studi sejumlah besar kelompok etnis.

Dalam populasi Eropa, dua haplotipe sangat mempengaruhi perkembangan diabetes tipe 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 dan DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Selain itu, yang pertama adalah yang paling spesifik untuk penduduk Eropa Utara, dan yang kedua untuk populasi yang tinggal di selatan benua. Risiko relatif terkena diabetes mellitus tipe 1 pada usia 35 dengan dua haplotipe HLA berisiko tinggi adalah 10-45 untuk Kaukasia. Lebih dari 80% pasien adalah pembawa salah satu atau kedua haplotipe ini. Efeknya pada risiko diabetes tipe 1 adalah sinergis, dengan risiko relatif 15-25 untuk orang-orang yang pembawa DR3 / 4.

Beberapa haplotipe lain memiliki perkiraan yang kurang jelas tentang risiko relatif terkena diabetes tipe 1. Adalah penting bahwa polimorfisme HLA juga dapat memiliki efek perlindungan yang nyata. Pada manusia, pembawa haplotipe DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, ada pengurangan 6 kali lipat dalam risiko terkena diabetes tipe 1 dibandingkan dengan risiko populasi rata-rata. Perlindungan ini dominan, yaitu, efeknya dimanifestasikan bahkan di hadapan haplotipe DR3 atau DR4 pada kromosom lain. Seperti halnya kecenderungan, perlindungan dikaitkan terutama dengan polimorfisme alel HLA-DQ. Dengan demikian, di antara pasien dengan alel DRJ * 50J yang jarang (kurang dari 1%), sejumlah besar mungkin memiliki kromosom rekombinan dengan molekul DQ, kecuali DQ * 602, sementara pasien dengan kombinasi terbalik (DR15 + DQ * 602) tidak dijelaskan.

Molekul HLA-DR dapat membawa peningkatan kerentanan dan perlindungan terhadap diabetes tipe 1. Efek DR paling baik dipelajari dalam subtipe HLA-DRB1 * 04, yang mempertinggi risiko yang ditimbulkan oleh DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Ternyata subtipe 02, 05 dan (pada tingkat lebih rendah) 01 memiliki efek predisposisi, dan subtipe 03, 04 dan 06 membawa perlindungan dominan.

Fitur struktural molekul kelas II HLA, yang membedakan antara molekul risiko tinggi dan rendah, telah menjadi sasaran sejumlah besar studi. Yang sangat penting adalah penemuan bahwa kecenderungan rantai HLA-DQ B menentukan residu asam amino netral kecil pada posisi 57, sedangkan asam aspartat termasuk dalam alel yang menentukan resistensi. Sebagai contoh, dalam DQB1 * 03, subtipe 01 dan 02 didistribusikan secara merata di antara orang-orang dengan DR4 pada populasi umum, dan di antara pasien dengan diabetes mellitus tipe 1, DR4 memiliki hampir secara eksklusif subtipe 02. Pengamatan ini kemudian dikonfirmasi dalam berbagai kelompok etnis. Signifikansi data ini meningkat oleh fakta bahwa di antara tikus laboratorium NOD yang mengembangkan diabetes autoimun spontan, menyerupai diabetes tipe 1 manusia, molekul MHC kelas II yang diekspresikan (I-Ag7) tidak memiliki Asp pada posisi 57. Peran penting posisi 57 untuk risiko Penyakit ini dikonfirmasi oleh demonstrasi bahwa ekspresi transgenik dari sebuah molekul dengan Asp pada posisi 57 melindungi tikus NOD dari diabetes autoimun.

Predisposisi HLA haplotypes pada populasi Rusia:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4.7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2.7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4.0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1.9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2.4).

Haplotipe HLA pelindung dalam populasi Rusia:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Kami telah mengidentifikasi perbedaan signifikan yang berkaitan dengan kelompok etnis yang ditandai oleh berbagai tingkat morbiditas. Mereka diekspresikan baik dalam kekhususan individu-individu predisposisi atau pengorbanan haplotip, dan dalam karakteristik mereka dalam hal risiko relatif.
Perbedaan-perbedaan seperti itu terungkap bahkan dalam populasi yang sama - populasi Rusia campuran yang tinggal di bagian Eropa dari Federasi Rusia, dan etnis Rusia yang hidup selama setidaknya tiga generasi di wilayah Vologda, ditandai dengan insiden tertinggi di negara itu.

Studi tentang penanda genetik memiliki nilai prognostik yang tinggi dan digunakan untuk membentuk kelompok risiko genetik yang berbeda selama konseling genetik medis. Gen insulin (INS) (lokus IDDM2), yang terletak pada kromosom 11, menentukan dalam populasi yang berbeda dari 5 hingga 15% risiko keluarga terkena diabetes tipe 1. Wilayah predisposisi IDDM2 termasuk gen INS itu sendiri dan satelit mini polimorfik yang terletak di bagian 5-terminal gen ini, yang disebut 5-VNTR. Ini terdiri dari unit berulang berulang, jumlah yang dapat bervariasi dari 26 hingga 200 dan lebih banyak. Bergantung pada jumlah repetisi, alel VNTR dibagi menjadi tiga kelas. Alel Kelas I mengandung 26 hingga 63 pengulangan, Kelas III - dari 141 hingga 209 pengulangan, dan panjang antara dan kelas, yang jarang ditemukan di antara orang Eropa, mengandung sekitar 80 pengulangan tandem.

Dalam populasi Eropa, ada peningkatan signifikan dalam frekuensi terjadinya genotipe homozigot kelas I pada pasien dengan diabetes tipe 1 dibandingkan dengan individu yang sehat, yang memungkinkan mereka untuk diklasifikasikan sebagai faktor risiko genetik untuk pengembangan diabetes tipe 1. Heterogenitas populasi dalam kekuatan adhesi penanda ini dengan diabetes mellitus tipe 1 dicatat, yang dijelaskan dengan pencetakan genomik pada daerah kromosom 11 ini, yang mungkin terkait dengan ayah atau ibu. Gen kelas INS 111 adalah korban.

Diasumsikan bahwa lokus MHC dan INS berinteraksi satu sama lain melalui produk ekspresi yang berpartisipasi dalam proses fisiologis yang sama atau tumpang tindih yang terlibat dalam pengembangan diabetes tipe 1. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa keberadaan predisposisi allele I VNTR kelas gen INS menyebabkan penurunan ekspresi isinsorm proinsulin dalam timus (tetapi tidak dalam sel-b), yang mengurangi efektivitas proses toleransi pusat terhadap semua kemungkinan epitop insulin yang disajikan oleh sel-b.

Sejumlah gen yang mengendalikan produksi sitokin (IL-1, faktor nekrosis tumor), termasuk mekanisme penghancuran, perlindungan dan perbaikan sel-B (IDDM8, IDDM9, IDDMI0), telah diidentifikasi. Gen PTPN22 mengkode fosfatase spesifik limfoid dan menghambat sinyal aktivasi reseptor sel-T. Lokus IDDMI2 berisi gen CTLA-4 (protein pengaktif T-limfosit sitotoksik). Dekat lokus IDDM7, pada lengan panjang kromosom 2, ada gen yang mengkode pembentukan mediator proinflamasi utama IL-1, serta 2 reseptor IL-1 yang terlibat dalam pengembangan proses autoagresi pada diabetes mellitus tipe 1. Lokus IDDM3, yang terletak pada kromosom 15, berada di dekat gen yang menentukan pembentukan IL-2. Pada pasien dengan diabetes mellitus, tingkat IL-2 berkurang, yang memberikan alasan untuk mengasumsikan peran protektif sitokin ini dalam pengembangan proses autoimun. Gen nama lengkap terletak di lengan pendek kromosom 6 di wilayah MHC-b. Selain itu, lokus nama lengkap terkait erat dengan gen yang mengkode HLA kelas 2. Di antara pasien yang identik dalam HLA DR3 / 4, frekuensi peningkatan alel TNF-a2 ditemukan. Gen UIFN - beberapa alelnya berhubungan dengan diabetes tipe 1 pada populasi Jepang dan Finlandia. Efek kompleks mereka pada kerentanan diabetes mellitus tipe 1 sedang dipelajari.

Penanda diabetes

KEMENTERIAN KESEHATAN FEDERASI RUSIA: “Buang meteran dan strip uji. Tidak ada lagi Metformin, Diabeton, Siofor, Glucophage dan Januvia! Perlakukan dengan ini. "

Diabetes mellitus adalah penyakit berbahaya yang dapat terjadi dalam bentuk laten. Sampai saat ini, para ilmuwan membedakan 6 tahap dalam pengembangan diabetes. Namun, kecenderungan genetik untuk pengembangan penyakit ini dianggap sebagai kombinasi gen. Yang paling informatif dianggap sebagai penanda diabetes mellitus HLA.

Semua penanda diabetes tipe pertama dibagi menjadi beberapa kelompok:

1. Imunologis - ICA, GAD dan IAA.
2. Genetik - DR4, HLA, DQ dan DR3. 3. Metabolik - A1.

Ketika mempelajari penanda genetik, para ilmuwan telah memperhatikan bahwa merekalah yang mempengaruhi perjalanan klinis penyakit yang lebih ringan dan lebih lambat.

Nilai penanda diabetes tipe 1

Menurut para ilmuwan, yang paling dapat dipercaya dianggap sebagai studi simultan segera beberapa penanda dalam darah. Jadi, misalnya, 3 spidol - 95%, 2 - 44%, tetapi 1 - hanya 20%.

Penentuan antibodi terhadap decarboxylase, insulin dalam darah perifer dan komponen sel-sel Langerhans β sangat penting untuk menentukan kecenderungan perkembangan diabetes tipe I. Sebuah studi internasional baru-baru ini mengkonfirmasi perlunya tes ini untuk mendiagnosis seluruh proses.

Penanda apa yang lebih efektif?

Apotek sekali lagi ingin menguangkan penderita diabetes. Ada obat Eropa modern yang masuk akal, tetapi mereka tetap diam tentang hal itu. Itu.

Profil autoantibodi terutama tergantung pada jenis kelamin dan usia. Jadi, misalnya, IA -2 A dan ICA paling sering terjadi bukan pada orang dewasa, tetapi pada anak-anak. Tetapi GADA ditemukan dalam banyak kasus pada wanita. Dengan demikian, kerentanan terhadap penampilan masing-masing tipe autoantibodi tergantung pada gen sistem HLA. Hal ini dijelaskan oleh fakta bahwa IA -2 A, ICA dan IAA paling umum pada orang-orang dengan HLA-DR 4, tetapi GADA pada orang-orang dengan HLA - DR 3. Dalam kasus ini, seperti yang diperlihatkan oleh praktik, beberapa jenis autoantibodi segera hadir pada anak pasien. GADA, sebaliknya, ditemukan pada orang dewasa. Seperti yang Anda lihat, definisi GADA memungkinkan deteksi sebagian besar kasus autoimunitas jika digunakan sebagai satu-satunya penanda dalam populasi.

Terapi dan penanda insulin

Banyak pasien yang belum didiagnosis dengan diabetes tipe 1 oleh dokter memerlukan terapi insulin khusus. Setiap penanda, IA -2 A, ICA atau GADA, berfungsi sebagai faktor prognostik untuk memulai terapi insulin. Dalam kebanyakan kasus, ini terjadi sejak saat sakit dan selama tiga tahun.

Pada saat yang sama, autoantibodi pada GAD 65 dianggap paling spesifik dalam masalah terapi insulin (99,4%).

Saya menderita diabetes selama 31 tahun. Sekarang sehat. Tapi, kapsul ini tidak dapat diakses oleh orang biasa, apotek tidak ingin menjualnya, itu tidak menguntungkan bagi mereka.

Umpan Balik dan Komentar

Belum ada ulasan atau komentar! Tolong ekspresikan pendapat Anda atau tentukan sesuatu dan tambahkan!

Diagnosis dini diabetes sangat penting.

Diabetes mellitus tipe 1 - penyakit ini cukup serius dan diagnosis dini penyakit ini memungkinkan untuk memulai pengobatan secara tepat waktu, yang meningkatkan kemungkinan bertahan hidup dan mengurangi risiko perkembangan awal komplikasi yang dapat menyebabkan kematian pasien.

Apa dasar untuk diagnosis dini diabetes?

Akibatnya, sel-sel penghasil insulin (sel beta) pankreas rusak dan berhenti memproduksinya. Mereka juga memblokir aksi sejumlah enzim.

Mengetahui hal ini, kita dapat mengasumsikan bahwa tingkat antibodi otomatis dapat dinaikkan jauh sebelum itu ketika gambaran klinis penyakit mulai muncul.

Gejala utama atau indikator-penanda diabetes mellitus tipe 1.

Antibodi terhadap sel pankreas yang tepat (ICA) adalah penanda utama penyakit ini. Penelitian telah menunjukkan bahwa anak-anak tanpa ICA hampir tidak pernah menderita diabetes tipe 1, tidak seperti anak-anak dengan ICA dalam darah.

Risiko sakit ICA adalah 70%, tanpa ICA dalam darah -15% dalam 10 tahun ke depan. Sebelum gejala diabetes muncul, kita sudah dapat diperingatkan bahwa seorang anak memiliki kemungkinan tinggi terserang penyakit. Orang-orang ini merupakan kelompok berisiko tinggi. Bahkan jika pada saat pemeriksaan seorang anak dengan ICA tidak memiliki diabetes dalam darah, cepat atau lambat dalam kebanyakan kasus penyakit tersebut masih akan bermanifestasi.

Pada tahap pra-diabetes atau di hadapan manifestasi klinis penyakit, antibodi terhadap insulin muncul dalam darah pada sekitar 35% kasus. Mereka juga dapat meningkat ketika orang mulai menerima suntikan insulin.

Penanda penting ketiga adalah antibodi terhadap GAD (decarboxylase asam glutamat). Mereka bersaksi tentang mekanisme autoimun penghancuran sel-sel beta pulau pankreas Largengans yang bertanggung jawab untuk produksi insulin. Antibodi terhadap GAD dapat dideteksi pada pasien 5-8 tahun sebelum gejala klinis pertama muncul. Pada orang tanpa diabetes mellitus dengan titer antibodi yang tinggi terhadap GAD, risiko diabetes adalah 9-10% (dan menurut beberapa data - hingga 45%).

Deteksi 2-3 penanda memungkinkan, berdasarkan analisis gejala-gejala ini, untuk mengidentifikasi kelompok risiko untuk diabetes tipe 1, dan dalam kasus kontroversial untuk membedakan diabetes tipe 1 dari tipe 2.

Studi dan diagnostik untuk penanda diabetes mellitus tipe 1 dilakukan pada orang yang berisiko 1 kali dalam 6-12 bulan.

Pasien yang perlu melakukan diagnosa diabetes.

Kelompok risiko untuk diabetes tipe 1 meliputi:

- anak-anak dan remaja yang keluarganya memiliki orang tua atau saudara yang sakit atau memiliki penyakit ini, karena penyakit ini terutama ditentukan secara genetik.

- anak-anak dan remaja yang memiliki risiko tinggi penghancuran sel beta pankreas sebagai akibat dari cedera dan infeksi sebelumnya.

Namun, jika diagnosis mengungkapkan tanda-tanda penyakit, maka pertama-tama tanggung jawab atas kesehatan anak jatuh di pundak orang tuanya.

Apa yang harus dilakukan

- Penting untuk menghindari penyakit virus yang secara langsung atau tidak langsung (melalui sistem kekebalan) menghancurkan sel beta pankreas dan mempercepat perkembangan penyakit. Ini termasuk rubella, gondong, virus herpes simpleks, virus influenza, campak.

- Ibu perlu menyusui sedikit lebih lama hingga 1-1,5 tahun. ASI melindungi bayi dari penyakit autoimun. Campuran buatan mengandung protein susu sapi, yang dapat memicu perkembangan patologi autoimun, termasuk diabetes tipe 1.

- Ikuti prinsip dasar makan sehat. Untuk mengecualikan dari produk diet dengan aditif dan pengawet buatan, lebih memilih produk alami.

- Untuk meningkatkan daya tahan tubuh terhadap faktor stres, terlibat dalam pengerasan.

Jadilah sehat dan jaga dirimu dan orang-orang terkasihmu!

Penanda diabetes genetik dan autoimun

R O S S I S S C C I D E S T I A

Kementerian Kesehatan Wilayah Trans-Baikal

Lembaga kesehatan masyarakat

RUMAH SAKIT KLINIS LOKAL

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015

Kepala dokter KKB ______________________

Penanda diabetes genetik dan autoimun

Kepala Ph.D. KDL

Risiko terkena diabetes

Kehadiran kecenderungan genetik untuk pengembangan diabetes mellitus tipe 1 (DM) diketahui. Dalam kebanyakan kasus, itu dikaitkan dengan antigen leukosit manusia (human leukocyte antigen, HLA) pada lengan pendek kromosom 6. Di Swedia, risiko individu terkena diabetes tipe 1 rata-rata 0,4% pada usia 15, yang meningkat menjadi 0, 7% pada pria dan 0,6% pada wanita di bawah usia 35 tahun. Namun, pada kerabat pasien dengan diabetes tipe 1 dari tingkat pertama hubungan, risiko ini meningkat 8 kali lipat. Pada anak-anak, risiko diabetes tipe 1 rata-rata 3-6%. Tingkat risiko tergantung pada apakah kerabat dekat lainnya adalah pembawa haplotipe HLA ini. Pada kerabat tingkat pertama yang sepenuhnya identik dalam tipe HLA, risiko penyakit ini adalah yang tertinggi (16%). Di hadapan salah satu dari haplotypes ini, risiko penyakit ini adalah 9%. Jika anak-anak tidak identik dalam HLA, maka risiko penyakit ini sama dengan populasi umum. Usia timbulnya penyakit juga sangat penting untuk menentukan risiko penyakit pada kerabat dekat, karena pada awal penyakit hingga 5 tahun risiko relatif adalah 11,7% dan 2,3% pada awal penyakit pada usia 10-14 tahun. Namun, hanya keberadaan gen yang terdaftar tidak menjelaskan semua kasus DM tipe 1, karena genotipe seperti itu sangat umum pada populasi umum. Faktor eksternal juga berkontribusi pada perkembangan diabetes tipe 1. Ini termasuk: infeksi virus pada periode perkembangan prenatal, pola diet pada masa bayi (terutama konsumsi protein susu sapi), pertambahan berat badan dini, usia ibu yang cukup saat lahir, urutan kelahiran. Risiko diabetes tipe 1 meningkat 25% dengan peningkatan usia ibu untuk setiap lima tahun berikutnya, terbesar pada anak pertama dan berkurang 15% dengan kelahiran setiap anak berikutnya. Mumps, rubella, cytomegalovirus dan, terutama, virus Coxsackie dianggap sebagai pemicu faktor diabetes tipe 1. Ini konsisten dengan kejadian musiman diabetes tipe 1, yang merupakan terkecil di bulan-bulan musim panas. Kurangnya asupan vitamin D selama musim dingin juga meningkatkan risiko diabetes tipe 1.
Perkembangan diabetes tipe 2 sebagian besar tergantung pada peristiwa periode awal kehidupan. Meningkatnya toleransi insulin pada ibu, selama kehamilan, dikaitkan dengan pertumbuhan bayi yang cepat dan peningkatan risiko diabetes tipe 2 di kemudian hari. Latihan fisik mengurangi risiko diabetes tipe 2. Jenis pewarisan dan gen yang bertanggung jawab untuk pengembangan diabetes tipe 2 tidak diketahui. Namun, keberadaan diabetes tipe 2 di antara saudara meningkatkan risiko pengembangan penyakit. Selain itu, kerabat yang sehat dari tingkat kekerabatan pertama dari pasien dengan diabetes tipe 2, sebagai suatu peraturan, dibedakan oleh resistensi insulin. Pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang memiliki kerabat pasien dengan diabetes tipe 1, fungsi sel β berkurang dan frekuensi 1 alel karakteristik diabetes tipe 1 DQB lebih rendah dibandingkan dengan pasien lain dengan diabetes tipe 2, yang menunjukkan pada beberapa kopling tipe 1 dan 2 sd.

Klasifikasi klinis terutama membagi diabetes tipe 1 dan tipe 2. Diabetes tipe 1 dibagi menjadi 2 subclass: autoimun tipe 1 A dan tipe 1B idiopatik. Diabetes tipe 2 mencakup semua kasus mulai dari resistensi insulin yang jelas dengan insufisiensi sekresi insulin yang relatif hingga defek sekresi insulin yang nyata dan resistensi insulin. Selain itu, ada banyak bentuk lain dari penyakit ini: diabetes dewasa pada orang muda (MODY) dengan mutasi yang diketahui, berbagai jenis diabetes sekunder yang dimediasi oleh pankreatitis, cystic fibrosis atau hemochromatosis. Pada awal penyakit sebelum usia 15, diagnosis diabetes tipe 1 jelas dalam banyak kasus. Lebih sulit jika penyakit ini dimulai pada usia yang lebih tua ketika gejala klinisnya tidak begitu jelas. Beberapa pasien memiliki tanda-tanda diabetes tipe 2 dan fungsi β-sel lebih terjaga daripada di diabetes tipe 1. Pasien tidak memerlukan pemberian insulin segera, tetapi mereka memiliki antibodi. Bentuk diabetes ini sering diklasifikasikan sebagai diabetes autoimun dewasa laten (LADA). Yang lebih sulit adalah kenyataan bahwa di antara orang dewasa, prevalensi diabetes tipe 1 tanpa penanda autoimun lebih tinggi daripada di antara anak-anak. Ini dikonfirmasi oleh frekuensi yang sama dari keberadaan autoantibodi pada pasien dengan diabetes tipe 1 dengan dan tanpa ketoasidosis.

Prevalensi diabetes autoimun.

Sebagian besar pasien menderita diabetes tipe 2 (sekitar 85-90%). Namun, jika semua pasien dengan penanda autoimun diklasifikasikan sebagai subtipe diabetes tipe 1, prevalensi diabetes tipe 1 akan meningkat secara signifikan, karena autoantibodi ditemukan pada

10% pasien dengan diagnosis klinis diabetes tipe 2 dan lebih banyak pasien muda. Menurut sebuah penelitian yang dilakukan oleh penulis di salah satu distrik di Swedia, dari 1037 pasien dari segala usia dengan diabetes yang baru didiagnosis pada 159 orang yang ditemukan autoantibodi, tetapi hanya 55% kasus yang memiliki diagnosis klinis diabetes tipe 1. Pada pasien muda (15-34 tahun), autoantibodi sering hadir. Pada 47% pasien dengan diabetes tipe 2 dan 59% pasien dengan diabetes tidak terklasifikasi, setidaknya satu jenis antibodi terdeteksi: antibodi terhadap sel pulau (ICA), antibodi terhadap glutamic acid decarboxylase (GADA) atau antibodi terhadap antigen pulau-2 (IA -2 A). Apakah diabetes autoimun laten pada orang dewasa dengan diabetes tipe 1 dengan fase awal yang panjang, atau apakah secara genetik berbeda dari diabetes tipe 1 tidak jelas. Pasien lanjut usia dengan autoantibodi terhadap sel islet meningkatkan kandungan protein C-reaktif dan fibrinogen dengan kadar albumin yang berkurang, yang merupakan tanda fase akut yang bergantung pada sitokin dari respons inflamasi.

Penanda spesifik sel β diabetes autoimun
Antibodi terhadap sel pulau (ICA) adalah penanda sel β spesifik pertama yang ditemukan pada tahun 1974. Mereka ditentukan oleh immunofluorescence dengan pankreas manusia dari golongan darah pertama sebagai antigen. Sensitivitas penentuan tergantung pada kekhususan kelenjar tertentu dan metode ini sulit distandarisasi. Telah ditemukan bahwa reaktivitas antibodi terhadap sel pulau terdiri, sampai batas tertentu, dari aktivitas antibodi terhadap antigen spesifik 65-kDa decarboxylase asam glutamat (GAD 65) dan antibodi terhadap antigen pulau-2 (IA-2A). Namun, beberapa pasien dengan tingkat antibodi yang tinggi terhadap sel pulau tidak memiliki antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat dan antibodi terhadap antigen pulau-2.
Pada tahun 1983, penanda kedua diabetes dijelaskan autoantibodi insulin (IAA). Mereka dideteksi oleh radioimmunoassay dengan insulin dingin. Kelemahan dari metode ini adalah dapat digunakan untuk menganalisis hanya sampel yang dikumpulkan selama minggu pertama dari awal terapi insulin, karena jika tidak, antibodi terhadap insulin eksogen akan mengganggu penentuan.
Penanda lain, antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat (GADA), diidentifikasi pada tahun 1990. Antibodi ini dideteksi dengan uji radioimmunosorbent dengan GAD 65 manusia rekombinan sebagai antigen. Dalam kebanyakan kasus, metode ini sangat sensitif dan spesifik.
Spesies terakhir dari penanda spesifik sel β yang dijelaskan, antibodi terhadap antigen pulau-2 (IA -2 A), adalah antibodi terhadap tirosin fosfatase. Antibodi terhadap antigen pulau-2 juga dianalisis dengan metode radioimunopresipitasi dengan IA -2 rekombinan sebagai antigen. Pada pasien muda, metode ini memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi.
Pada populasi umum, nilai prognostik dari penanda spesifik sel β untuk diabetes tipe 1 rendah (sekitar 7%). Pada kerabat dari tingkat kekerabatan pertama, nilai prediktif dari masing-masing penanda adalah sekitar 40%, dan peningkatan jumlah autoantibodi yang terdeteksi meningkatkan risiko pengembangan diabetes tipe 1. Kehadiran dua jenis autoantibodi meningkatkan risiko pengembangan diabetes tipe 1 pada kerabat tingkat pertama kekerabatan selama 7 tahun hingga 55%. Pada 10% dari semua anak, setidaknya satu dari jenis autoantibodi spesifik untuk β-sel hadir dan dalam 30% dari mereka dua atau lebih jenis autoantibodi terdeteksi.

Antigen self-antigen lainnya

Sejumlah antigen lain, misalnya, sialoglycolipid, reseptor insulin, GLUT 2, carboxypeptidase H, protein heat shock 65 dan SOX 13 (faktor transkripsi) terkait dengan perkembangan diabetes tipe 1, meskipun pada tingkat lebih rendah dari penanda spesifik sel β. Antibodi transglutaminase, yang merupakan antigen untuk penyakit celiac, lebih umum pada pasien dengan diabetes tipe 1 daripada populasi umum (masing-masing 8% dan 1%). Penyakit seliaka juga lebih umum di antara pasien dengan diabetes tipe 1 (5,7%) dibandingkan dengan pasien sehat (0,25%). Pada pasien dengan diabetes tipe 1, mereka juga lebih sering daripada di kontrol (2% atau kurang). autoantibodi terhadap tiroglobulin (6%), tiroid peroksidase (8%) dan antibodi terhadap H +, K + - ATPase lambung (10%).

Apa penanda terbaik untuk diabetes autoimun?
Pada pasien dengan diabetes, profil autoantibodi tergantung pada usia dan jenis kelamin. Antibodi sel pulau dan antibodi terhadap antigen pulau 2 lebih sering terjadi pada anak-anak daripada orang dewasa. Antibodi terhadap asam glutamat dekarboksilase lebih sering terdeteksi pada wanita, dan kadarnya lebih tinggi jika dibandingkan dengan pria. Rupanya, kecenderungan untuk pembentukan masing-masing tipe autoantibodi menentukan gen yang berbeda dari sistem HLA, karena antibodi terhadap sel pulau, autoantibodi terhadap insulin dan antibodi terhadap antigen pulau 2 paling umum pada pasien dengan HLA - DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302), dan antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat pada pasien dengan HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) genotipe. Pada saat yang sama, beberapa jenis autoantibodi lebih sering hadir pada pasien yang lebih muda, sedangkan keberadaan satu jenis autoantibodi lebih khas pada pasien dengan diabetes autoimun laten pada orang dewasa. Prevalensi tertinggi antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat diamati pada pasien dewasa dengan diabetes tipe 1 (65% ke atas), tetapi juga tinggi di antara pasien dengan diabetes tipe 2. Dengan demikian, penentuan antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat memungkinkan untuk mengidentifikasi sebagian besar kasus autoimunitas, jika digunakan sebagai satu-satunya penanda pada populasi dewasa.

Terapi insulin pada diabetes autoimun

Biasanya, sebagian besar pasien yang belum didiagnosis secara klinis dengan diabetes tipe 1, tetapi positif untuk penanda autoimun, membutuhkan terapi insulin setelah beberapa tahun. Masing-masing penanda, antibodi terhadap sel pulau, antibodi terhadap antigen pulau 2, antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat, merupakan faktor prognostik untuk timbulnya terapi insulin dalam 3 tahun ke depan sejak saat sakit (> 70%). Dalam kasus keberadaan antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat, probabilitas ini meningkat menjadi 92%. Autoantibodi pada daerah terminal-COOH dari GAD 65 memiliki spesifisitas terbesar sehubungan dengan prognosis terapi insulin (99,4%). Pertanyaan tentang perlunya terapi insulin pada pasien dengan diabetes autoimun laten pada orang dewasa segera setelah deteksi tetap terbuka. Saat ini, hanya ada data terbatas tentang keamanan sel-B pada awal terapi insulin pada pasien LADA.

C-peptida sebagai ukuran fungsi sel β

Insulin disintesis sebagai proinsulin dalam retikulum endoplasma sel-β. Dalam butiran, peptida dibelah menjadi C-peptida (peptida pengikat yang terdiri dari 31 asam amino) dan insulin gratis (51 asam amino). Pada orang sehat, peningkatan kadar glukosa darah menyebabkan sekresi C-peptida dan insulin dalam jumlah yang sama. Dalam sirkulasi, kadar insulin rendah karena insulin cepat diserap dan sekitar setengah dari kuantitasnya langsung menuju ke hati yang memotong sirkulasi. Waktu paruh insulin dalam sirkulasi adalah sekitar 30 menit sebelum diekskresikan dalam urin. Berdasarkan hal ini, C-peptida adalah penanda yang paling disukai untuk produksi insulin endogen. Selain itu, pengenalan insulin eksogen tidak mengganggu penentuan C-peptida.

Fungsi sel β pada orang sehat dan pasien diabetes

Pada orang sehat, sekresi insulin bersifat bifasik. Fase pertama sekresi insulin dimulai segera setelah konsumsi glukosa atau makanan, mencapai puncaknya dalam 2-3 menit. Fase kedua dari respon insulin dimulai kira-kira 2 menit setelah dimulainya stimulasi, tetapi tidak dapat dideteksi sampai fase pertama dari respon berkurang. Bagian kedua dari respons insulin ini berlangsung sekitar 1 jam atau selama stimulus berlangsung. Fitur dominan DM tipe 2 adalah hilangnya fase pertama sekresi insulin dan pelanggaran fase kedua dari sekresi. Ciri khas lain dari diabetes tipe 2 adalah resistensi insulin perifer. Selama dimungkinkan untuk mengimbangi resistensi insulin dengan meningkatkan produksi insulin, toleransi glukosa normal dipertahankan. Ketika kemampuan kompensasi habis, toleransi glukosa terganggu atau diabetes tipe 2 berkembang.
Pada pasien dengan diabetes tipe 1, manifestasi klinis dari penyakit mengamati infiltrasi leukosit di sekitar pulau, yang disebut insulitis, dan penghancuran sel-β dari berbagai tingkat, yang menunjukkan perlunya pengenalan insulin eksogen.
Satu studi menunjukkan bahwa pasien LADA memiliki tingkat resistensi insulin yang serupa, tetapi pelanggaran yang lebih nyata dari respons insulin maksimum terhadap arginin dibandingkan pada pasien dengan diabetes tipe 2. Berdasarkan hal ini, disarankan bahwa LADA ditandai oleh defek sekresi insulin dan peningkatan resistensi terhadapnya.
Pada orang sehat, konsentrasi C-peptida pada perut kosong rendah dan meningkat ke nilai yang berbeda ketika kadar glukosa dalam darah meningkat. Oleh karena itu, puasa peptida standar sering digunakan untuk mendeteksi tingkat sekresi insulin basal. Namun, indikator ini sangat tidak nyaman untuk digunakan pada pasien di luar klinik, memimpin gaya hidup aktif. Ini mendorong penulis untuk mencari tahu apakah ada perbedaan dalam tingkat C-peptida pada perut kosong dan dalam sampel yang diambil secara acak sepanjang hari pada pasien dengan dan tanpa penanda autoimun. Ternyata pada pasien dengan penanda autoimun, kadar C-peptida diambil pada waktu perut kosong dan siang hari sedikit berbeda. Pada saat yang sama, pada pasien tanpa penanda autoimun, sel β merespons dengan meningkatkan sekresi insulin pada asupan makanan. Analisis kurva karakteristik menunjukkan bahwa konsentrasi C-peptida dalam sampel yang diambil pada siang hari (tidak puasa), sama dengan 0,30 nmol / l, adalah titik pemisahan, yang memungkinkan untuk mengidentifikasi diabetes autoimun. Nilai prediktif dari tes untuk mendeteksi diabetes autoimun dalam hal tingkat C-peptida hingga 0,30 nmol / l adalah 94% dan sensitivitas tes pada kurva karakteristik adalah 65%.

Faktor prognostik untuk perubahan fungsi sel β setelah diagnosis

Pada awal perkembangan diabetes autoimun pada anak-anak, dibandingkan dengan pasien dewasa, massa sel β lebih rendah dan penurunan tajam dalam tingkat C-peptida diamati. Parameter seperti usia, jenis kelamin, kadar hemoglobin terglikasi, tipe HLA dan autoantibodi digunakan untuk memantau penurunan fungsi sel-β, dan upaya dilakukan untuk menggambarkan proses ini menggunakan rumus matematika. Setelah dimulainya terapi insulin, banyak pasien mengalami remisi, tetapi setelah satu tahun, kebanyakan dari mereka semakin memperburuk fungsi sel-β. Pada pasien dewasa, tingginya tingkat antibodi terhadap dekarboksilase asam glutamat, serta kadar C-peptida yang rendah atau sedang pada awal penyakit, merupakan faktor risiko penurunan konsentrasi C-peptida ke nilai rendah (100 juta).
Menentukan tingkat C-peptida di siang hari memungkinkan untuk diagnosis diferensial diabetes autoimun dan non-autoimun. Diabetes autoimun ditandai oleh tingkat C-peptida yang rendah (Mendaftar untuk buletin:

Kecenderungan genetik untuk diabetes tipe 2. Profil dasar. Studi tentang polimorfisme pada gen: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Setidaknya 3 jam setelah makan terakhir. Anda bisa minum air tanpa gas.

Studi tentang polimorfisme pada gen:

• KCNJ11 (saluran kalium yang bergantung pada ATP, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (faktor transkripsi PPAR gamma, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (faktor transkripsi 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (faktor transkripsi 7, IVS4, G> T), rs12255372

Diabetes tipe 2 terjadi pada 85-90% kasus semua bentuk diabetes, biasanya berkembang pada orang di atas 40 tahun. Dalam etiologi penyakit ini, kecenderungan turun-temurun memiliki peran yang signifikan, sementara sebagian besar orang dengan jenis penyakit ini memiliki kelebihan berat badan.

Saat ini, lebih dari 20 gen yang berbeda diketahui, polimorfisme yang mungkin merupakan faktor risiko untuk pengembangan penyakit ini. Namun, data pada sebagian besar opsi ini tidak selalu dikonfirmasi dalam berbagai penelitian, dan seringkali saling bertentangan. Dalam panel ini, kami mempelajari polimorfisme yang terkait dengan timbulnya diabetes mellitus tipe 2, yang didefinisikan pada sampel besar dari populasi yang berbeda.

Identifikasi penanda genetik risiko diabetes mellitus tipe 2 memungkinkan untuk lebih memahami mekanisme patologis utama perkembangan penyakit ini dan, karenanya, memilih terapi optimal untuk penyakit ini, serta menggunakan data yang diperoleh untuk pencegahan diabetes tipe 2 pada orang sehat.

Faktor risiko untuk diabetes tipe 2:

• obesitas dan aktivitas fisik yang rendah;
• patologi metabolisme karbohidrat, dislipidemia;
• kecenderungan herediter untuk diabetes mellitus tipe 2;
• penyakit pada pankreas karena pajanan terhadap faktor bawaan atau didapat (hemochromatosis, fibrosis seluler, peradangan aseptik, infeksi, trauma, kanker, reseksi);
• penggunaan kontrasepsi oral, glukokortikoid dan hormon lainnya;
• kehamilan;
• hipertensi arteri, aterosklerosis.

Studi ini memungkinkan untuk menilai risiko hiperglikemia, diabetes mellitus tipe 2 dan mencegah penyakit dengan tindakan pencegahan yang tepat.

Penentuan urutan nukleotida dari lokus genetik yang sesuai dilakukan dengan metode pyrosequencing menggunakan reagen dan peralatan Qiagen (Jerman).

• nilai prognostik yang tinggi dari faktor risiko yang terdeteksi;
• akurasi penentuan genotipe;
• Analisis kehadiran mutasi cukup untuk menghabiskan 1 kali dalam hidup saya.

Indikasi untuk penelitian ini:

• Riwayat keluarga yang terbebani diabetes tipe 2;
• di hadapan hiperglikemia di masa lalu;
• hiperglikemia saat perut kosong;
• hiperglikemia selama kehamilan (diabetes kehamilan);
• obesitas;
• Pasien termasuk kelompok ras dan etnis dengan insiden diabetes yang tinggi.

Diabetes mellitus tergantung insulin

Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) adalah penyakit autoimun yang berkembang dengan kecenderungan turun-temurun di bawah tindakan memprovokasi faktor lingkungan (infeksi virus?, Zat sitotoksik?).

Faktor-faktor risiko untuk mengembangkan penyakit meningkat dengan faktor-faktor risiko IDDM berikut:

* keturunan yang dibebani diabetes;

* Penyakit autoimun, terutama endokrin (tiroiditis autoimun, insufisiensi kronis pada korteks adrenal);

infeksi virus yang menyebabkan peradangan di pulau Langerhans (insulitis) dan kerusakan (? -sel).

Faktor dan penanda genetik

Saat ini, peran faktor genetik sebagai penyebab diabetes mellitus akhirnya terbukti. Ini adalah faktor etiologi utama diabetes.

IDDM dianggap sebagai penyakit poligenik, berdasarkan setidaknya 2 gen diabetes mutan pada kromosom 6. Mereka terkait dengan sistem HLA (D-locus), yang menentukan respon individu, yang ditentukan secara genetis dari organisme dan? -Sel ke berbagai antigen.

Hipotesis tentang pewarisan poligenik IDDM menunjukkan bahwa dalam IDDM ada dua gen mutan (atau dua kelompok gen) yang, dengan cara resesif, mewarisi kerentanan terhadap kerusakan autoimun pada aparatus insular atau peningkatan sensitivitas Sel terhadap antigen virus atau kekebalan antiviral yang lemah.

Predisposisi genetik terhadap IDDM dikaitkan dengan gen tertentu dari sistem HLA, yang dianggap sebagai penanda kecenderungan ini.

Dalam beberapa tahun terakhir, gagasan telah dibentuk bahwa, selain gen sistem HLA (kromosom 6), gen yang mengkode sintesis insulin (kromosom 11) juga berpartisipasi dalam pewarisan IDDM. gen yang mengkode sintesis rantai berat imunoglobulin (kromosom 14); gen yang bertanggung jawab untuk sintesis? rantai reseptor sel T (kromosom 7), dll.

Pada individu dengan kecenderungan genetik terhadap IDDM, respons terhadap faktor lingkungan berubah. Mereka telah melemahkan kekebalan antivirus dan sangat rentan terhadap kerusakan sitotoksik pada sel β oleh virus dan agen kimia.

Infeksi virus

Infeksi virus dapat menjadi faktor yang memicu perkembangan IDDM. Kejadian klinik IDDM yang paling sering didahului oleh infeksi virus berikut: rubella (virus rubella memiliki tropisme untuk pulau-pulau pankreas, terakumulasi dan dapat bereplikasi di dalamnya); Virus Coxsackie B, virus hepatitis B (dapat bereplikasi di peralatan insular); epidemi gondong (1-2 tahun setelah epidemi gondong, kejadian IDDM pada anak-anak meningkat secara dramatis); mononukleosis infeksius; sitomegalovirus; virus influenza dan lain-lain.peranan infeksi virus dalam pengembangan IDDM dikonfirmasi oleh musiman morbiditas (kasus IDDM yang sering didiagnosis pada anak-anak terjadi pada bulan-bulan musim gugur dan musim dingin, dengan kejadian pada bulan Oktober dan Januari); deteksi titer antibodi yang tinggi terhadap virus dalam darah pasien dengan IDDM; deteksi menggunakan metode imunofluoresen untuk mempelajari partikel virus di pulau Langerhans pada orang yang meninggal karena IDDM. Peran infeksi virus dalam pengembangan IDDM dikonfirmasi dalam studi eksperimental. MI Balabolkin (1994) menunjukkan bahwa infeksi virus pada individu dengan kecenderungan genetik untuk IDDM terlibat dalam pengembangan penyakit sebagai berikut:

* menyebabkan kerusakan akut pada sel-β (virus Coxsackie);

* mengarah pada persistensi virus (infeksi cytomegalovirus bawaan, rubella) dengan perkembangan reaksi autoimun di jaringan pulau.

Dalam istilah patogenetik, ada tiga jenis IDDM: diinduksi virus, autoimun, campuran autoimuno-virus yang diinduksi.

Tahap pertama adalah kecenderungan genetik karena adanya antigen tertentu dari sistem HLA, serta gen 11 dan 10 kromosom.

Tahap kedua adalah inisiasi proses autoimun dalam sel β pulau di bawah pengaruh virus pankreatotropik, zat sitotoksik dan faktor-faktor lain yang tidak diketahui. Momen yang paling penting pada tahap ini adalah ekspresi? -Menggunakan antigen HLA-DR dan dekarboksilase glutamat, sehubungan dengan mana mereka menjadi autoantigen, yang menyebabkan perkembangan respons autoimun tubuh.

Tahap ketiga adalah tahap proses imunologis aktif dengan pembentukan antibodi terhadap sel β, insulin, pengembangan autoimun insulitis.

Tahap keempat adalah penurunan progresif sekresi insulin, yang distimulasi oleh glukosa (fase 1 sekresi insulin).

Tahap kelima - diabetes secara klinis terbuka (manifestasi diabetes mellitus). Tahap ini berkembang ketika penghancuran dan kematian 85-90% sel β terjadi. Menurut Wallenstein (1988), ini masih menentukan sisa sekresi insulin, dan antibodi tidak mempengaruhinya.

Pada banyak pasien, setelah terapi insulin dilakukan, penyakit ini sedang dalam remisi ("bulan madu diabetik"). Durasi dan tingkat keparahannya tergantung pada tingkat kerusakan sel-β, kemampuan mereka untuk regenerasi dan tingkat sekresi insulin residual, serta tingkat keparahan dan frekuensi infeksi virus yang terkait.

Tahap keenam adalah penghancuran total sel-B, tidak adanya insulin dan sekresi C-peptida. Tanda-tanda klinis diabetes mellitus dilanjutkan dan terapi insulin menjadi perlu lagi.

Penanda genetik diabetes

Saat ini, IM memimpin dalam struktur penyebab kematian di seluruh dunia [1]. Selain signifikansi global CVD secara umum, MI khususnya, ada penyakit serius lain dari diabetes tipe 2 peradaban. Di Federasi Rusia per 31 Desember 2016, ada 4 juta pasien dengan diabetes tipe 2, menurut data daftar federal diabetes di Federasi Rusia, menurut federasi diabetes internasional, indikator di Federasi Rusia ini mencapai 8,5 juta pasien. Di antara penyebab kematian pada pasien dengan diabetes tipe 2 di tempat pertama adalah CVD, termasuk MI [2; 3]. Karena fakta bahwa diabetes tipe 2 dan PJK dianggap penyakit komensal, diasumsikan bahwa ada gen umum yang bertanggung jawab untuk pengembangan patologi ini. Hasil GWAS pada hubungan SNP tertentu dengan penyakit, termasuk diabetes tipe 2 dan MI, menunjukkan peran gen yang sesuai dalam patogenesis penyakit ini. Dan karenanya, mereka memberikan dasar untuk penelitian tahap kedua untuk menentukan kontribusi total dan signifikansi masing-masing kandidat gen dalam patogenesis penyakit-penyakit ini [4-6].

Tujuan: untuk menganalisis data modern tentang penelitian ilmiah yang ditujukan untuk mencari penanda genetik risiko pengembangan MI, PJK pada pasien dengan diabetes tipe 2 [7; 8].

Stres oksidatif adalah ketidakseimbangan dalam sistem prooksidant-antioksidan dengan pergeseran menuju prooksidan. Spesies oksigen reaktif (ROS), yang, terutama, milik prooxidants, dalam kondisi kekurangan sistem antioksidan endogen (AOS), memiliki efek merusak pada endotelium vaskular karena percepatan degradasi oksida nitrat endotel (NO), mengaktifkan sistem darah prokoagulan, memiliki efek merusak pada kardiomiosit, berkontribusi pada aktivitas aritmogenik miokardium. Jadi menjadi jelas bahwa stres oksidatif memainkan peran penting dalam patogenesis infark miokard, komplikasi lanjut dari diabetes, terutama diabetes vaskular. Oleh karena itu, penelitian yang ditujukan untuk studi gen yang mengkode enzim AOS cukup relevan dan beragam, seringkali bertentangan [9-11]. Salah satu gen yang mewakili nilai terbesar dalam hal ini adalah gen SOD3. Gen ini terletak di lokus kromosom 4 (4q21), mengkodekan pembentukan superoksida dismutase ekstraseluler (EC-SOD), yang merupakan salah satu enzim antioksidan ekstraseluler utama, dalam pembuluh darah yang terkait dengan permukaan sel endotel dan matriks ekstraseluler. Polimorfisme gen SOD3 rs699473 yang paling banyak dipelajari, yang terletak di ekson kedua gen dan mengarah pada penggantian arginin dengan glisin dalam posisi 213 dari rantai polipeptida (Arg213Gly). Fakta ini bukan karena aktivitas enzim terdegradasi, tetapi untuk mengurangi ikatan SOD3 ke permukaan sel. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pembawa polimorfisme gen SOD3 Arg213Gly 1,5 kali lebih mungkin untuk mengembangkan penyakit arteri koroner daripada pada kelompok kontrol [12]. Dan dalam studi DIABHYCAR, penulis mengevaluasi hubungan gen SOD3 dengan infark miokard dan mortalitas (kardiovaskular dan umum) pada pasien dengan diabetes tipe 2. Dalam studi ini, 3137 peserta terdaftar dengan diabetes tipe 2, durasi pengamatan adalah 5 tahun. Para ilmuwan mempelajari enam polimorfisme nukleotida tunggal di lokus SOD3, menunjukkan bahwa alel T rs2284659 berkorelasi terbalik dengan perkembangan infark miokard dan mortalitas total. Dengan demikian, dalam penelitian ini, T-allele rs2284659 dari promotor SOD3 dikaitkan dengan hasil kardiovaskular yang lebih menguntungkan pada pasien dengan diabetes tipe 2 [13]. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Inggris, hubungan SNPs rs4880 dari gen SOD2 dengan risiko pengembangan penyakit jantung koroner pada pasien dengan diabetes tipe 2 dinilai, penulis membuktikan hubungan ini, tetapi hanya pada wanita yang menderita diabetes tipe 2 [14].

Dalam salah satu karya, analisis hubungan polimorfisme gen TXNRD2 dengan pengembangan MI pada latar belakang diabetes tipe 2 dilakukan. TXNRD2 adalah gen yang mengkode mitokondria tioredoksin reduktase 2, yang merupakan bagian dari sistem antioksidan tubuh. Para penulis menganalisis 972 pasien dengan diabetes tipe 2, di mana 811 orang memiliki komorbiditas seperti PJK, dan 161 pasien sebelumnya didiagnosis dengan MI. Durasi pengamatan adalah 10 tahun. Tiga SNPs rs1548357, rs4485648 dan rs5748469 dari gen TXNRD2 dipelajari. Disimpulkan bahwa polimorfisme rs 1548357 dari gen TXNRD2 dikaitkan dengan perkembangan MI terhadap latar belakang diabetes tipe 2 [15].

Banyak studi genetik yang ditujukan untuk metabolisme lipid, karena merupakan salah satu mekanisme utama dalam pembentukan CVD. Salah satu studi, yang dilakukan di 27 institusi di Brazil, termasuk 386 pasien dengan diabetes tipe 2 dan MI. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempelajari hubungan polimorfisme gen metabolisme lipid, yang dapat menunjukkan risiko pengembangan MI pada pasien dengan diabetes tipe 2. Dengan demikian, target diuji untuk penanda genetik berikut: APO A1 (A / G -75 dan C / T +83) dan APO C3 (C / G 3'UTR) urutan non-coding, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R), dan 2 varian LCAT Arg (147) dan Tyr (171). Kesimpulan utama dari karya ini adalah bahwa D9N (rs1801177) sebagian besar terkait dengan pengembangan MI (atau = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Ini dijelaskan oleh fakta bahwa polimorfisme D9N dikaitkan dengan peningkatan kadar trigliserida (TP), lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL), tingkat lipoprotein densitas tinggi (HDL) [16]. Dalam studi lain, para penulis menunjukkan hubungan polimorfisme 192del2 dari gen IGF1, yang secara tidak langsung terlibat dalam pengembangan aterosklerosis vaskular karena inisiasi respon inflamasi, karena bertanggung jawab untuk adhesi leukosit pada endotelium vaskular, dengan kejadian MI yang lebih tinggi pada diabetes tipe 2. Perlu dicatat gen lain yang memainkan peran penting dalam metabolisme lipid, ini adalah gen lipoprotein lipase E (APO E). Gen ini terletak pada kromosom 19q13.2, terdiri dari 299 asam amino, ada tiga alelnya (isoform), yaitu: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3), dan epsilon4 (ε4). Perbedaan antara ketiga alel terletak pada lokasi arginin dan sistein (112 dan 158) dalam rantai asam amino. Dengan demikian, gen APO E memiliki tiga isoform APOE-ε2 (cys112 dan cys158), APOE-ε3 (cys112 dan arg158) dan APOE-ε4 (arg112 dan arg158), yang ditentukan oleh dua SNFs rs7412 dan rs429358, enam gen tidak sama dengan enam gen, enam gen, dan genotip: ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4, dan ε4 / ε4. Dalam salah satu meta-analisis terbaru pada metabolisme lipid, hubungan polimorfisme gen APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) dinilai dengan risiko mengembangkan IHD pada pasien dengan diabetes tipe 2. Para penulis menunjukkan hubungan APOE ε4 (ε3 / ε3 dan ε4 / ε3; ε4 / ε3 dan ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 dan ε4 / ε3; alel dan alel ε3) dengan peningkatan risiko CHD pada pasien dengan tipe diabetes 2 pada pasien diabetes tipe 2., sedangkan untuk mutasi ε2 asosiasi ini tidak dikonfirmasi. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Federasi Rusia, penulis mengevaluasi peran gen APO E pada pasien dengan MI (dengan peningkatan segmen ST), tanpa berfokus pada ada / tidaknya komorbiditas seperti diabetes tipe 2. Akibatnya, para peneliti mengkonfirmasi hubungan gen APO E, yaitu alel ε4 (arg112 dan arg158) dengan jalur yang tidak menguntungkan dan prognosis MI. Dengan demikian, kita dapat menyimpulkan bahwa polimorfisme D9N dari gen LPL, polimorfisme 192del2 dari gen IGF1, APOE ε4 dapat menjadi penanda yang berguna dari risiko pengembangan MI dan PJK pada diabetes tipe 2 [17-19].

Telah lama diketahui bahwa ada bentuk-bentuk diabetes mellitus, dalam patogenesisnya, kerusakan genetis pada fungsi sel β sangat penting. Contoh yang mencolok adalah MODY-diabetes, yang saat ini terdapat lebih dari 13 bentuk. MODY3 adalah salah satu bentuk paling umum dari MODY-diabetes, dalam patogenesis yang terletak mutasi pada gen faktor nuklir hepatosit 1A (HNF1A). Dan mutasi yang paling sering pada gen HNF1A pada populasi Rusia, yang menyebabkan perkembangan MODY3, adalah p.p291fs, yang mana E.A. Sichko dengan penulis bersama. Rekan-rekan asing mendekati peran gen HNF1A di sisi lain. Mereka mempelajari hubungan polimorfisme gen HNF1A dengan perkembangan MI, AH, dislipidemia, dan diabetes tipe 2. Dan mereka memperoleh hasil yang menarik yang menunjukkan bahwa HNF1a adalah gen kerentanan umum untuk hipertensi dan dislipidemia, serta MI dan diabetes tipe 2. Ini menegaskan peran besar gen ini dalam patogenesis penyakit-penyakit ini dan membutuhkan penelitian lebih lanjut [20; 21].

Sejumlah penelitian terbaru telah dikhususkan untuk keterlibatan miRNA dalam pengembangan diabetes tipe 2 dan CVD. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa miRNA adalah dasar dari banyak proses patofisiologis pengembangan patologi ini. MicroRNA adalah kelas terpisah dari molekul RNA yang memainkan peran penting dalam regulasi pasca-transkripsi dari ekspresi 30% dari semua gen manusia. Selain itu, miRNA ditentukan dalam berbagai cairan biologis tubuh manusia, sehingga menyulitkan untuk mendiagnosis dan memprediksi hasil. Penelitian yang dilakukan secara aktif ditujukan pada studi miRNA pada individu dengan diabetes tipe 2 dan CVD [22]. Dalam satu studi, penulis mengidentifikasi 9 siRNA: miRNA-1, miRNA-21, miRNA-26a, m miRNA-27, miRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, miRNA-133b, miRNA-208 pada 42 pasien dengan diabetes tipe 2 jenis, dibagi menjadi 2 kelompok tergantung pada ada atau tidak adanya penyakit arteri koroner yang didiagnosis. Pada saat yang sama, perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok diperoleh sesuai dengan ekspresi miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. Pada kelompok pasien dengan PJK, ekspresi miRNA-21 dan siRNA-27a meningkat, dan pada kelompok pasien tanpa PJK, ekspresi miRNA-26a berkurang. Hasil dari penelitian ini adalah tahap awal deteksi miRNA spesifik yang terlibat dalam pengembangan komplikasi kardiovaskular pada diabetes tipe 2 [23-25].

Polimorfisme gen TCF7L2 perlu mendapat perhatian khusus. Gen ini memainkan peran kunci dalam pembentukan disfungsi sel β dan, dengan demikian, perkembangan diabetes tipe 2, yang telah ditunjukkan di banyak populasi di Amerika, Eropa, Asia, dan Rusia. Ini dijelaskan oleh fakta bahwa gen TCF7L2 mengkodekan reseptor nuklir untuk β-catenin, yang merupakan aktivator jalur pensinyalan Wnt. Jalur pensinyalan ini memainkan peran utama dalam perkembangan normal, pembelahan, dan diferensiasi banyak sel, termasuk sel-sel β pankreas. Juga, para ilmuwan mengevaluasi hubungan polimorfisme rs7903146 ​​dari gen TCF7L2 dan rs10811661 dari gen CDKN2A / B, yang juga berpartisipasi dalam patogenesis diabetes tipe 2, pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan MI. Berkenaan dengan polimorfisme rs10811661 dari gen CDKN2A / B, data ini bertentangan, pada populasi Cina, para ilmuwan menunjukkan hubungan polimorfisme ini pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan IHD, tetapi dalam sejumlah penelitian lain yang dilakukan di Islandia, Italia dan Rusia, hubungan ini tidak dikonfirmasi [26- 28]. Sehubungan dengan polimorfisme rs7903146 ​​dari gen TCF7L2 dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Rusia, hubungan polimorfisme ini dengan MI dan diabetes tipe 2 pada wanita dikonfirmasi [29; 30]. UCP2 adalah protein pelepasan mitokondria, yaitu protein yang membagi fosforilasi oksidatif dan sintesis ATP dan termasuk dalam kelompok MACP (protein mitokondria - pembawa anion). Gen ini terletak pada kromosom 11q13. Sejumlah penelitian telah membuktikan perannya dalam pengembangan diabetes mellitus, obesitas, dan hipertensi arteri. Para penulis dari salah satu studi mengajukan tugas yang bahkan lebih sulit dan menilai kelangsungan hidup pasien dengan diabetes tipe 2 setelah menderita infark miokard menggunakan G-866A (rs659366) evaluasi polimorfisme gen UCP2. Dilaporkan bahwa pasien dengan genotipe AA gen UCP2 -866 memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah daripada pasien dengan genotipe GG / GA [31-33].

Lebih dari selusin penelitian telah berfokus pada peran gen adiponektin (ADIPOQ) dalam patogenesis diabetes tipe 2 dan CVD. Adiponektin adalah hormon yang diproduksi hanya oleh adiposit, terlibat dalam metabolisme lipid dan glukosa, memiliki efek anti aterogenik dan antiinflamasi. Yang paling banyak dipelajari dan dapat diterapkan dalam konteks ini adalah dua SNP dari gen ini - rs2241766 (polimorfisme T / G) dan rs1501299 (polimorfisme G / T). Dalam salah satu penelitian ini, tujuan penulis adalah untuk menunjukkan peran dua SNP (+ 45T> G dan +276 G> T) dalam pengembangan penyakit arteri koroner pada pasien dengan diabetes tipe 2. Pada akhir penelitian, penulis menunjukkan bahwa polimorfisme +276 G> T (rs1501299) adalah faktor risiko untuk pengembangan penyakit jantung koroner pada pasien dengan diabetes tipe 2. Meskipun dalam penelitian lain yang dilakukan di Eropa beberapa tahun sebelumnya, penulis tidak membuktikan hubungan ini. Dalam dua penelitian yang dilakukan di Iran, penulis menunjukkan hubungan antara rs2241766 dan rs1501299 ADIPOQ dengan peningkatan risiko penyakit arteri koroner pada pasien dengan diabetes tipe 2. Selain itu, meta-analisis dilakukan, termasuk dua belas studi yang diterbitkan, 3996 pasien dengan diabetes tipe 2 dan 8876 orang sebagai kelompok kontrol. Para penulis mencatat bahwa SNP rs1501299, sebaliknya, mengurangi risiko penyakit arteri koroner pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan SNP rs2241766 meningkatkan kemungkinan mengembangkan penyakit arteri koroner pada populasi Kaukasia. Namun, penulis mengklaim bahwa semua data yang dianalisis dalam meta-analisis ini agak kontradiktif dan ambigu, membenarkan bahwa studi baru diperlukan untuk menilai peran SNP yang dianggap dari gen adiponektin dalam pengembangan komplikasi makrovaskular diabetes tipe 2. Juga, rekan dari Amerika Serikat melakukan penelitian untuk mempelajari hubungan reseptor 1 adiponektin polimorfisme (ADIPOR1) dengan risiko mengembangkan penyakit jantung koroner pada pasien dengan diabetes tipe 2 dan sebagai hasilnya membuktikan bahwa ADIPOR1 merupakan faktor risiko penyakit jantung koroner pada kelompok pasien ini [34-36].

Beberapa penelitian terbaru yang patut diperhatikan dikhususkan untuk gen GLUL. Gen ini terletak pada kromosom 1q25, mengkode glutamin sintetase, yang bertanggung jawab untuk pembentukan glutamin dari amonia dan asam glutamat. Glutamin melakukan banyak fungsi dalam tubuh manusia, termasuk penghambatan apoptosis, proliferasi sel, sekresi insulin oleh sel-sel pulau pankreas. Dua penelitian yang dilakukan di Inggris dan Italia mengkonfirmasi hubungan SNUL rs10911021 dari gen GLUL dengan risiko pengembangan IHD pada diabetes tipe 2 [37; 38].

Para penulis studi yang dilakukan di Siberia, menetapkan tujuan untuk mengidentifikasi penanda genetik yang akan membantu menilai efektivitas pengobatan dengan Metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2. Tetapi setelah menyelesaikan pengamatan, para peneliti dapat menyimpulkan bahwa kehadiran genotipe C / C dari rs11212617 penanda polimorfik dari gen ATM dikaitkan dengan tingginya insiden PJK dan MI [39]. Dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Asia Selatan, penulis menilai peran lesi pengikat mannose (MBL), yang memainkan peran penting dalam aktivasi sistem pujian, sebagai penanda komplikasi vaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2. Penelitian ini melibatkan 168 pasien, durasi tindak lanjut adalah 7,5 tahun. Terbukti bahwa genotipe O / O MBL dikaitkan dengan CVD. Studi ini mengkonfirmasi peran MBL dalam pengembangan komplikasi vaskular pada diabetes tipe 2 dan membutuhkan pengamatan yang lebih besar pada populasi yang berbeda [40].

Beberapa studi berfokus pada studi vitamin D dalam konteks diabetes tipe 2 dan penyakit jantung iskemik. Misalnya, dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Norwegia, efek rs7968585 dari reseptor polimorfisme vitamin D (VDR) pada diabetes tipe 2, MI, kanker dan kematian total dinilai. Para penulis menunjukkan hubungan rs7968585 dengan pengembangan diabetes tipe 2, dan juga, mungkin, dengan perkembangan MI. Pekerjaan ini menunjukkan bahwa perlu untuk melakukan studi baru ke arah ini, untuk menentukan jumlah kontribusi SNP ini dalam memprediksi risiko komplikasi kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2 [41]. Sejumlah karya dikhususkan untuk peran berbagai interleukin dalam patogenesis diabetes tipe 2 dan CVD. Perlu dicatat dua studi tentang hubungan rs187238 polimorfisme (G (-137) C) dari gen IL-18 dan rs1800795 polimorfisme (G (-174) C) dari gen IL-6 dengan risiko mengembangkan CVD pada pasien dengan diabetes tipe 2. Kedua interleukin yang diteliti, IL-6 dan IL-12, adalah salah satu sitokin pro-inflamasi utama, yang memainkan peran penting dalam proses inflamasi. Akibatnya, dalam kedua penelitian, keterkaitan polimorfisme gen IL-6 (rs1800795) dan IL-18 (rs187238) dengan risiko tinggi terkena CVD pada pasien dengan diabetes tipe 2 terbukti [42; 43]. Sebagai kesimpulan, perlu dicatat satu karya yang saat ini sedang dilakukan di Italia. Penelitian ini melibatkan 5.000 pasien dengan diabetes tipe 2, durasi pengamatan akan 5 tahun. Tujuan: untuk menemukan penanda genetik baru kematian dan kejadian vaskular utama pada pasien dengan diabetes tipe 2. Tidak diragukan lagi, hasil yang diperoleh akan sangat penting dalam arah ini [44].

Kesimpulan: tinjauan literatur ini menunjukkan betapa relevannya topik hubungan penanda genetik diabetes tipe 2 dan MI di seluruh dunia, dan data yang diperoleh bertentangan, memerlukan konfirmasi atau sangkalan, yang hanya dapat diperoleh melalui penelitian baru, dan ini merupakan nilai global. Bagaimanapun, asosiasi yang lebih dikonfirmasi dari penanda genetik penyakit akan, semakin informatif akan penilaian individu genom manusia, yang akan membantu dalam menentukan risiko genetik individu, mencegah perkembangan penyakit dan dapat menjadi dasar untuk membuat obat baru.