2.5.2.2. Obat belerang

• Produk

Sulfonamid - agen antimikroba, turunan dari asam sulfanilat amida (streptocid putih). Penemuan mereka mengkonfirmasi prediksi P. Erlich tentang kemungkinan kerusakan selektif mikroorganisme dengan zat sitotoksik dari tindakan resorptif. Obat pertama dari kelompok ini, prontosyl (streptocide merah), mencegah kematian tikus. terinfeksi dengan dosis mematikan sepuluh kali lipat streptokokus hemolitik.

Atas dasar molekul sulfanilamide pada paruh kedua 30-an, banyak senyawa lain yang disintesis (norsulfazole, etazol, sulfazin, sulfacyl, dll.). Munculnya antibiotik telah mengurangi minat terhadap sulfonamid, namun, mereka belum kehilangan signifikansi klinis, saat ini bekerja lama (sulfapyridazine, sulfene, dll.) Dan terutama obat kombinasi (kotrimoksazol dan analognya, yang mencakup trimetoprim selain sulfanilamid) banyak digunakan. Sediaan memiliki spektrum aksi antimikroba yang luas (bakteri gram positif dan gram negatif, klamidia, beberapa protozoa - agen penyebab malaria dan toksoplasmosis, jamur patogen - aktinomisetes, dll.).

Sulfonamida dibagi menjadi beberapa kelompok berikut:

2. Persiapan yang sepenuhnya diserap dalam saluran pencernaan, tetapi secara perlahan diekskresikan oleh ginjal (long-acting): sulfamethoxypyridazine (sulfapiridazine), sulfamonometoxin, sulfadimethoxine, sulfalene.

Kelompok pertama dan kedua, yang diserap dengan baik di saluran pencernaan, digunakan untuk mengobati infeksi sistemik; ketiga - untuk pengobatan penyakit usus (obat-obatan tidak diserap dan bertindak dalam lumen saluran pencernaan); yang keempat adalah topikal, dan yang kelima (persiapan kombinasi dengan trimethoprim) efektif untuk infeksi saluran pernapasan dan saluran kemih, penyakit pencernaan.

Mekanisme tindakan. Sulfonamid menyebabkan bakteriostasis. Mereka adalah antagonis kompetitif asam para-aminobenzoat (PABA), yang diperlukan bagi mikroorganisme untuk mensintesis asam folat: yang terakhir dalam bentuk koenzim (dihidrofolik, asam tetrahidrofolik) berpartisipasi dalam pembentukan basa purin dan pirimidin yang memastikan pertumbuhan dan perkembangan mikroorganisme. Sulfonamida serupa dalam struktur kimianya dengan PABA dan karenanya ditangkap oleh sel mikroba alih-alih PABA. Akibatnya, sintesis asam folat dihentikan. Sel manusia tidak dapat mensintesis asam folat (berasal dari makanan), yang menjelaskan selektivitas aksi antimikroba dari obat-obatan ini. Sulfonamid tidak mempengaruhi bakteri itu sendiri membentuk PABK. Di hadapan nanah, darah, produk penghancuran jaringan yang mengandung sejumlah besar PABK, obat-obatan tidak efektif. Obat-obatan, yang sebagai hasil biotransformasi dari PABK (novocaine, dikain), adalah antagonis sulfonamida.

Obat-obatan kombinasi: kotrimoksazol (Bactrim, Biseptol), sulfat, yang termasuk, terlepas dari obat sulfanilamid (sulfametoksazol, sulfamonometoksin), adalah trimetoprim, merupakan agen antibakteri yang sangat aktif. Trimethoprim, menghambat reduktase asam dihydrofolic, menghalangi transisinya menjadi asam tetrahydrofolic aktif. Oleh karena itu, dengan diperkenalkannya obat sulfanilamide kombinasi menghambat tidak hanya sintesis asam folat, tetapi juga transformasi menjadi koenzim aktif (tetrahydrofolate). Obat-obatan memiliki aktivitas bakterisidal terhadap bakteri gram positif dan gram negatif.

Rute utama pemberian sulfonamid adalah melalui mulut. Di usus kecil, mereka dengan cepat dan sepenuhnya diserap (kecuali untuk obat-obatan tertimbang - phthalazole, phtazine, salazosulfanilamidy, diresepkan untuk infeksi usus), dalam darah mengikat protein plasma, dan kemudian, secara bertahap dilepaskan dari ikatan protein, mulai menunjukkan efek antimikroba, aktivitas antimikroba hanya memiliki gratis sebagian kecil Hampir semua sulfonamida dapat melewati hambatan jaringan, termasuk hepatohepatik, hematoensefal, dan plasenta. Di hati, mereka biotransformasi, sebagian diekskresikan ke dalam empedu (terutama yang bekerja lama, oleh karena itu berhasil digunakan untuk infeksi saluran empedu.

Jalur utama untuk biotransformasi sulfonamid adalah asetilasi. Metabolit asetat kehilangan aktivitas antibakteri mereka, yang sulit larut, dapat membentuk kristal dalam lingkungan asam urin, yang merusak atau memblokir saluran ginjal. Ketika infeksi saluran kemih meresepkan sulfonamid, asetilasi rendah dan dilepaskan dengan urin dalam bentuk bebas (urosulfan, etazol).

Jalur lain dari biotransformasi adalah glukuronidasi. Sebagian besar obat jangka panjang (sulfadimethoxine, sulfalene) kehilangan aktivitasnya dengan mengikat asam glukuronat. Glukuronida yang terbentuk larut dengan baik (tidak ada bahaya kristaluria).

Namun, pengangkatan mereka pada usia dini sangat berbahaya, karena ketidakmatangan fungsional glukuronil transferase (katalis glukuronidasi) menyebabkan akumulasi sulfanilamid dalam darah dan keracunan. Sulfonamid dan produk biotransformatsinnya diekskresikan terutama dengan urin. Ketika ekskresi penyakit ginjal melambat - efek toksik dapat terjadi.

Meskipun selektivitas aksi jelas, obat sulfa menghasilkan banyak komplikasi: reaksi alergi, kerusakan pada organ parenkim (ginjal, hati), sistem saraf, darah dan organ pembentuk darah. Komplikasi yang sering terjadi adalah kristaluria akibat kristalisasi sulfonamida dan metabolit asetatnya dalam ginjal, ureter, dan kandung kemih. Ketika diendapkan, mereka membentuk pasir, batu, mengiritasi jaringan ginjal, menyumbat saluran kemih dan mengakibatkan kolik ginjal. Untuk ramuan profilaksis minuman yang berlimpah, kurangi keasaman urin (untuk alkalinisasi urin yang diresepkan sitrat atau natrium bikarbonat). Penggunaan kombinasi yang terdiri dari 2-3 sulfanilamid sangat efektif (kemungkinan kristaluria menurun dengan faktor 2-3).

Komplikasi darah dimanifestasikan oleh sianosis, methemoglobinemia, anemia hemolitik, leukopenia, agranulositosis.

Sianosis berkembang sebagai akibat dari blokade eritrosit karbonat anhidrase, yang membuatnya sulit untuk melepaskan karbon dioksida dan mengoksigenasi hemoglobin. Penghambatan aktivitas peroksidase dan katalase berkontribusi terhadap akumulasi peroksida dalam eritrosit dan oksidasi berikutnya dari besi hemoglobin (methemoglobin). Sel darah merah yang mengandung sulfaemoglobin kehilangan stabilitas osmotik dan dilisiskan (anemia hemolitik).

Di sumsum tulang, di bawah pengaruh sulfonamida, kerusakan sel pembentuk darah dapat diamati, yang mengarah pada pengembangan agranulositosis, anemia aplastik.

Pembentukan elemen seluler darah terjadi dengan partisipasi wajib asam folat, yang diterima tubuh dari makanan, atau sebagai produk limbah flora mikroba saprophytic dari usus: sulfonamides dengan penggunaan jangka panjang menghambat mikroorganisme saprophytic usus, dan jika ada asupan asam folat yang cukup dengan makanan, maka anemia aplastik dapat terjadi.

Terjadinya leukopenia disebabkan oleh blokade enzim yang mengandung seng, yang terkandung dalam jumlah besar dalam leukosit. Efek toksik langsung dari sulfonamida pada leukosit, sebagai turunan anilin, juga penting.

Efek sulfonamida pada sistem saraf pusat dimanifestasikan dalam bentuk pusing, sakit kepala, reaksi melambat, depresi. Kerusakan sistem saraf perifer dalam bentuk neuritis, polineuritis (hipovitaminosis B₁, pelanggaran asetilasi kolin).

Sulfonamid, terutama baktrim, tidak boleh diresepkan untuk wanita hamil, karena obat ini memiliki efek teratogenik dan berisiko terhadap perkembangan janin di dalam rahim. Wanita menyusui sebaiknya tidak menggunakan sulfonamid, karena mereka diekskresikan dalam susu.

Meskipun nilai sulfonamid untuk praktik klinis baru-baru ini menurun karena banyaknya strain resisten, obat kombinasi masih banyak digunakan: aktivitas antibakteri yang tinggi, resistensi berkembang perlahan, dan persentase komplikasi yang rendah. Mereka digunakan dalam infeksi saluran kemih dan usus, penyakit pernapasan (bronkitis, otitis, sinusitis), kotrimoksazol diresepkan untuk orang dengan AIDS dengan pneumocystis pneumonia, yang merupakan penyebab utama kematian pasien tersebut.

Ketika diterapkan secara topikal, seseorang harus ingat; bahwa obat hanya bekerja pada luka yang bersih, karena adanya nanah, jaringan nekrotik, darah mengandung sejumlah besar PABA, yang menghambat aktivitas antibakteri sulfonamid. Oleh karena itu, perlu untuk mengobati luka sebelumnya, membilasnya dengan hidrogen peroksida dan antiseptik lainnya, dan kemudian menggunakan obat tersebut. Selain itu, sulfonamida menghambat pembentukan granulasi, sehingga selama penyembuhan luka mereka harus diganti dengan cara lokal lainnya.

Sulfonamid: mekanisme antimikroba

Diterbitkan: 05/02/2015
Kata kunci: sulfonamid, obat-obatan, klasifikasi, aksi antimikroba.

Agen antibakteri kemoterapi spektrum luas pertama adalah sulfonamid. Diperkenalkan ke dalam praktik sejak 30-an abad ke-20, kelompok agen antimikroba ini terbukti sangat efektif, dan meskipun pada tahun 70-an dan 80-an minat terhadap sulfonamid agak melemah, hari ini mereka sekali lagi memperoleh kepentingan yang penting.

Secara kimia, kelompok obat ini berasal dari sulfanilamide (sulfanilic acid amide). Penciptaan sulfonamida yang paling efektif, tahan lama dan kurang toksik didasarkan pada substitusi atom hidrogen dalam kelompok amida (-N'H₂). Kehadiran gugus amino gratis (-N⁴H₂) dalam posisi para adalah wajib untuk tindakan antimikroba. Dalam hal ini, substitusi atom hidrogen dalam N⁴ jarang digunakan. Ini diperbolehkan hanya jika radikal dalam tubuh terpecah dan kelompok amino dilepaskan.

Kisaran aksi antimikroba sulfonamid cukup luas dan mencakup patogen penyakit menular berikut:

Bakteri: kokus patogen (gram positif dan gram negatif); E. coli; patogen disentri (shigella); kolera vibrio; patogen gangren gas (clostridia); antraks patogen; agen penyebab difteri; agen penyebab pneumonia catarrhal. Chlamydia: patogen trachoma; agen penyebab ornithosis; agen penyebab limfogranulomatosis inguinal. Actinomycetes (jamur). Yang paling sederhana: Toxoplasma; Malaria Plasmodia.

Mekanisme kerja sulfonamid

Ciri utama sulfonamid adalah kesamaan kimianya dengan asam para-aminobenzoat (PABA), yang diketahui penting bagi prokariota untuk mensintesis basa purin dan pirimidin - komponen struktural asam nukleat (DNA dan RNA). Dalam prokariota, PABA termasuk dalam struktur asam dihidrofolat (DGPC), yang disintesis oleh banyak mikroorganisme. Kesamaan kimia yang signifikan dari asam para-aminobenzoic dan sulfonamida memungkinkan yang terakhir untuk bersaing dengan PABA untuk mengikat substrat, mengganggu metabolisme mikroorganisme.

Dengan demikian, dasar dari mekanisme kerja sulfonamida adalah prinsip antagonisme kompetitif, yang dapat direpresentasikan sebagai berikut:

karena sulfonamid kesamaan struktural ditangkap sel mikroba bukan PABA ➞ melanggar daur ulang PABA dan kompetitif menghambat enzim digidropteroatsintetazy ➞ sintesis pelanggaran DGFK ➞ mengurangi pembentukan asam tetrahydrofolic (asam tetrahydrofolic) ➞ gangguan sintesis normal purin dan pirimidin ➞ penghambatan sintesis asam nukleat (DNA dan RNA) ➞ hambatan pertumbuhan dan reproduksi mikroorganisme (efek bakteriostatik).

Sulfonamid memiliki selektivitas antimikroba yang tinggi. Ini dijelaskan oleh fakta bahwa sel-sel eukariotik tidak mengandung dihydropteroate synthetase (substrat untuk aksi sulfonamid) dan membuang asam folat siap pakai. Yang terakhir memasuki tubuh manusia dengan makanan dalam bentuk vitamin atau disintesis oleh mikroflora usus normal.

Supphanilamides untuk aksi resorptif

Yang menarik secara praktis adalah sulfonamida untuk aksi resorptif. Meskipun sejumlah besar kelompok obat ini, perbedaan utama sulfonamida untuk tindakan resorptif terletak pada fitur farmakokinetik mereka, yang tercermin dalam klasifikasinya:

Sulfonamid kerja pendek
(diresepkan 4-6 kali sehari, t½ sulfanilamide (streptotsid); sulfadimidine (sulfadimezin); sulfathiazole (norsulfazol); sulfaethidol (etazol); sulfa carbamide (urosulfan); sulfazoxazole. Durasi rata-rata durasi rata-rata))
(diresepkan 3-4 kali sehari, t½ = 10-24jam): sulfadiazine (sulfazin); sulfametoksazol; sulfamoksal. Sulfonamid kerja panjang
(ditunjuk 1-2 kali sehari, t½ = 24-48 jam): sulfapyridazin; sulfamonometoksin; sulfadimethoxine. Sulfanilamides Super Panjang
(tunjuk 1 kali sehari, t½> 48 jam): sulfamethoxypyrazine (sulfalene); sulfadoksin.

Durasi kerja sulfonamida ini ditentukan oleh kemampuan mereka untuk mengikat protein plasma, laju metabolisme dan ekskresi. Biotransformasi sulfonamid terjadi di hati dan terdiri dari melekatkan senyawa endogen molekul rendah ke gugus amino pada para-posisi keempat (-N⁴H₂). Senyawa yang dihasilkan tidak memiliki aktivitas antibakteri, karena afinitas kimia dengan asam para-aminobenzoat hilang.

Ciri khas sulfonamida kerja pendek dan durasi kerja rata-rata adalah penambahan molekul asam asetat oleh N⁴ - asetilasi sulfonamida. Turunan sulfonamida asetat (asetat) yang dihasilkan adalah asam lemah dan larut dengan baik dalam plasma darah (karena mereka berada dalam keadaan terionisasi karena pH agak basa). Namun, memasuki urin primer, di mana medianya bersifat asam, turunan sulfonamida asetat menjadi non-terionisasi, larut dalam air dan membentuk kristal (kristaluria) yang mengendap. Peluang pengendapan kristal dalam ginjal dapat dikurangi dengan masuknya cairan dalam volume besar, terutama yang bersifat basa (karena lingkungan asam lebih menyukai pengendapan sulfonamida dan turunan asetatnya).

Tingkat asetilasi obat yang berbeda bervariasi. Jadi, supifarbamid, dengan cepat diekskresikan oleh ginjal, asetiluretnya lebih rendah, menciptakan konsentrasi antimikroba yang tinggi dalam urin, sementara praktis tidak ada efek negatif pada fungsi ginjal, yang menentukan indikasi untuk digunakan - infeksi saluran kemih (pielitis, pielonefritis, hidronefrosis, sistitis ).

Sulfanilamida aksi panjang dan superlong terkonjugasi dengan asam glukuronat, yaitu, mereka mengalami reaksi glukuronidasi. Jalur biotransformasi sulfonamid ini tidak mempengaruhi gugus amino dalam posisi para terbalik (-N⁴H₂), yang tetap bebas. Akibatnya, glukuronida sulfonamid mempertahankan aktivitas antibakteri mereka dan efektif dalam pengobatan penyakit menular pada saluran kemih. Adalah penting bahwa glukuronida yang terbentuk larut dengan baik dan tidak mengendap dalam urin. Oleh karena itu, untuk sulfonamida kerja panjang dan tahan lama, kristaluria tidak khas.

Namun, dalam proses biotransformasi, kelompok obat ini menghabiskan cadangan asam glukuronat yang diperlukan untuk metabolisme senyawa eksogen dan endogen. Secara khusus, asam glukuronat merupakan komponen penting dari metabolisme bilirubin, dan kekurangannya dapat menyebabkan penyakit kuning. Oleh karena itu, sulfonamida dari tindakan berkepanjangan dan superlong dikontraindikasikan pada anak-anak dan orang dengan penyakit hati. Efek samping lain dari sulfonamida termasuk reaksi alergi (gatal, ruam), leukopenia. Tujuan sulfonamid dikontraindikasikan pada penyakit parah pada organ pembentuk darah, penyakit alergi, hipersensitif terhadap obat sulfanilamid, kehamilan (kemungkinan efek teratogenik).

Sumber:
1. Kuliah dalam farmakologi untuk pendidikan kedokteran dan farmasi yang lebih tinggi / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: Publishing House Spektr, 2014.
2. Farmakologi dengan formulasi / Gayevy MD, Petrov VI, Gaevaya LM, Davydov VS, - Moskow: ICC Maret, 2007.

Sulfonamides - daftar obat-obatan, indikasi untuk digunakan, alergi

Sulfanilamid mulai digunakan untuk memerangi penyakit menular bahkan sebelum antibiotik penisilin pertama. Dengan memodifikasi senyawa asli, banyak turunan diperoleh, yang sebagian besar sekarang telah kehilangan kepentingannya karena resistensi mikroorganisme yang berkembang.

Namun demikian, persiapan modern dari kelompok sulfonamide digunakan cukup luas untuk pengobatan berbagai infeksi, terutama jenis gabungan Biseptol, krim dan salep eksternal atau tetes mata Albucid. Banyak obat yang sebelumnya digunakan untuk pengobatan penyakit manusia saat ini relevan dengan praktik dokter hewan.

Apakah antibiotik sulfanilamides atau tidak?

Ya, sulfonamid adalah kelompok antibiotik yang terpisah, meskipun pada awalnya, setelah penemuan penisilin, mereka tidak termasuk dalam klasifikasi. Untuk waktu yang lama, hanya senyawa alami atau semi-sintetik yang dianggap "nyata", dan sulfanilamide pertama yang disintesis dari tar batubara dan turunannya tidak. Namun kemudian situasinya berubah.

Saat ini sulfonamida adalah kelompok besar antibiotik bakteriostatik yang aktif melawan berbagai patogen infeksi dan inflamasi. Sebelumnya, antibiotik-sulfonamid sering digunakan di berbagai bidang kedokteran. Tetapi seiring berjalannya waktu, sebagian besar dari mereka telah kehilangan signifikansi mereka karena mutasi dan resistensi bakteri, dan untuk tujuan terapeutik, sekarang lebih sering digunakan cara gabungan.

Klasifikasi Sulfonamide

Perlu dicatat bahwa obat-obatan sulfa ditemukan dan mulai digunakan untuk tujuan pengobatan jauh lebih awal daripada penisilin. Efek terapeutik dari beberapa pewarna industri (khususnya, prontosyl atau "streptosida merah") diungkapkan oleh ahli bakteriologi Jerman Gerhard Domagk pada tahun 1934. Berkat senyawa ini, aktif melawan streptokokus, ia menyembuhkan putrinya sendiri, dan pada 1939 menjadi pemenang Hadiah Nobel.

Fakta bahwa efek bakteriostatik bukanlah bagian pewarnaan dari molekul prontosyl, tetapi aminobenzenesulfamide (juga dikenal sebagai "streptocide putih" dan zat paling sederhana dalam kelompok sulfonamide) ditemukan pada tahun 1935. Melalui modifikasi ini maka semua obat lain dari kelas tersebut kemudian disintesis. yang banyak digunakan dalam kedokteran dan kedokteran hewan. Memiliki spektrum aksi antimikroba yang serupa, mereka berbeda dalam parameter farmakokinetik.

Beberapa obat cepat diserap dan didistribusikan, yang lain diserap lebih lama. Ada perbedaan dan durasi eliminasi dari tubuh, yang membedakan jenis-jenis sulfonamida berikut:

• Short-acting, paruh waktu yang kurang dari 10 jam (streptotsid, sulfadimidin).
• Durasi rata-rata, yang memiliki T1 /₂ 10-24 jam - sulfadiazine, sulfametoksazol.
• Long-acting (paruh T dari 1 hingga 2 hari) - sulfadimetoksin, sulfamonometoksin.
• Super panjang - sulfadoksin, sulfamethoxypyridazine, sulfalene - yang ditampilkan lebih dari 48 jam.

Klasifikasi ini digunakan untuk obat oral, namun, ada sulfanilamida yang tidak diadsorpsi dari saluran pencernaan (phthalylsulfathiazole, sulfaguanidine), dan juga perak sulfadiazine yang ditujukan khusus untuk penggunaan topikal.

Mekanisme kerja sulfonamid

Sulfonamid adalah AMP kelas satu untuk penggunaan luas. Dalam beberapa tahun terakhir, penggunaan sulfonamida dalam praktik klinis telah menurun secara signifikan karena mereka secara signifikan lebih rendah dalam aktivitasnya dibandingkan dengan antibiotik modern dan sangat beracun. Signifikan adalah kenyataan bahwa karena penggunaan jangka panjang sulfonamida, sebagian besar mikroorganisme telah mengembangkan resistensi terhadapnya.

Mekanisme tindakan

Sulfonamid memiliki efek bakteriostatik. Menjadi analog kimia dari PABA, mereka secara kompetitif menghambat enzim bakteri yang bertanggung jawab untuk sintesis asam dihydrofolic, pendahulu asam folat, yang merupakan faktor paling penting dalam aktivitas mikroorganisme. Dalam lingkungan yang mengandung sejumlah besar PABA, seperti nanah atau produk penguraian jaringan, efek antimikroba dari sulfonamida secara signifikan melemah.

Beberapa preparat sulfonamid topikal mengandung perak (perak sulfadiazin, perak sulfathiazole). Sebagai hasil dari disosiasi, ion perak dilepaskan secara perlahan, memberikan efek bakterisida (karena mengikat pada DNA), yang tidak bergantung pada konsentrasi PABA di lokasi aplikasi. Oleh karena itu, efek obat-obatan ini dipertahankan dengan adanya nanah dan jaringan nekrotik.

Spektrum aktivitas

Sulfonamid pada awalnya aktif terhadap berbagai bakteri gram positif (S.aureus, S.pneumoniae, dll.) Dan gram negatif (gonokokus, meningokokus, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella, dll.). Selain itu, mereka bertindak pada klamidia, nokardii, pneumocystis, actinomycetes, malaria Plasmodium, Toxoplasma.

Saat ini, banyak strain stafilokokus, streptokokus, pneumokokus, gonokokus, meningokokus, enterobacteria ditandai oleh tingginya tingkat resistensi yang didapat. Enterococci, Pseudomonas aeruginosa dan sebagian besar anaerob secara alami resisten.

Obat yang mengandung perak aktif terhadap banyak patogen infeksi luka - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Jamur Candida.

Farmakokinetik

Sulfonamid diserap dengan baik di saluran pencernaan (70-100%). Konsentrasi darah yang lebih tinggi diamati ketika menggunakan obat aksi pendek (sulfadimidine, dll.) Dan durasi sedang (sulfadiazine, sulfamethoxazole). Sulfonamida dari tindakan jangka panjang (sulfadimethoxin, dll.) Dan tahan lama (sulfalene, sulfadoxine) dikaitkan dengan protein plasma darah ke tingkat yang lebih besar.

Mereka didistribusikan secara luas dalam jaringan dan cairan tubuh, termasuk efusi pleura, cairan peritoneum dan sinovial, eksudat telinga tengah, kelembaban ruang, jaringan saluran urogenital. Sulfadiazin dan sulfadimethoxine melewati BBB, masing-masing mencapai 32-65% dan 14-30% konsentrasi serum CSF. Lewati plasenta dan masukkan ASI.

Dimetabolisme di hati, terutama oleh asetilasi, dengan pembentukan metabolit mikrobiologis tidak aktif, tetapi beracun. Diekskresikan oleh ginjal kira-kira setengah tidak berubah, dengan ekskresi urin alkali meningkat; sejumlah kecil diekskresikan dalam empedu. Pada insufisiensi ginjal, akumulasi sulfonamid dan metabolitnya dalam tubuh adalah mungkin, yang mengarah pada pengembangan efek toksik.

Dalam aplikasi lokal sulfonamida yang mengandung perak, konsentrasi lokal yang tinggi dari bahan aktif dibuat. Penyerapan sistemik melalui permukaan kulit sulfonamida yang rusak (luka, terbakar) dapat mencapai 10%, perak - 1%.

Reaksi yang tidak diinginkan

Obat sistemik

Reaksi alergi: demam, ruam kulit, gatal, sindrom Stevens-Johnson dan Lyell (lebih sering dengan penggunaan sulfonamid yang bekerja lama dan tahan lama).

Reaksi hematologis: leukopenia, agranulositosis, anemia hipoplastik, trombositopenia, pansitopenia.

Hati: hepatitis, distrofi toksik.

CNS: sakit kepala, pusing, lesu, kebingungan, disorientasi, euforia, halusinasi, depresi.

Saluran pencernaan: nyeri perut, anoreksia, mual, muntah, diare, kolitis pseudomembran.

Ginjal: kristaluria, hematuria, nefritis interstitial, nekrosis tubular. Kristaluria sering disebabkan oleh sulfanilamida yang tidak larut dengan baik (sulfadiazine, sulfadimethoxin, sulfalene).

Kelenjar tiroid: disfungsi, gondok.

Lainnya: fotosensitifitas (peningkatan sensitivitas kulit terhadap sinar matahari).

Persiapan lokal

Reaksi lokal: terbakar, gatal, nyeri di tempat aplikasi (biasanya jangka pendek).

Reaksi sistemik: reaksi alergi, ruam, kulit kemerahan, rinitis, bronkospasme; leukopenia (dengan penggunaan jangka panjang pada permukaan besar).

Indikasi

Obat sistemik

Toksoplasmosis (biasanya sulfadiazin dalam kombinasi dengan pirimetamin).

Malaria disebabkan oleh P.falciparum yang resisten terhadap klorofin (dalam kombinasi dengan pirimetamin).

Persiapan lokal

Kontraindikasi

Reaksi alergi terhadap obat sulfa, furosemide, diuretik thiazide, inhibitor karbonat anhidrase dan turunan sulfonilurea.

Seharusnya tidak digunakan pada anak-anak hingga 2 bulan. Pengecualian adalah toksoplasmosis bawaan, di mana sulfonamid digunakan untuk alasan kesehatan.

Fungsi hati abnormal yang parah.

Peringatan

Alergi. Ini adalah persilangan untuk semua obat sulfa. Mengingat kesamaan struktur kimianya, sulfonamid tidak dapat digunakan pada pasien yang alergi terhadap furosemide, diuretik thiazide, inhibitor karbonat anhidrase dan turunan sulfonylurea.

Kehamilan Karena sulfonamid melewati plasenta, dan dalam penelitian pada hewan telah mengungkapkan efek buruknya pada janin, penggunaan selama kehamilan tidak dianjurkan.

Menyusui. Sulfonamid menembus ke dalam ASI dan dapat menyebabkan penyakit kuning pada bayi yang disusui, serta anemia hemolitik pada anak-anak dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase.

Pediatri Sulfonamid bersaing dengan bilirubin untuk mengikat protein plasma, meningkatkan risiko mengembangkan penyakit kuning nuklir pada bayi baru lahir. Selain itu, karena sistem enzim hati tidak sepenuhnya terbentuk pada bayi baru lahir, peningkatan konsentrasi sulfanilamide bebas dapat meningkatkan risiko penyakit kuning nuklir. Oleh karena itu, sulfonamid dikontraindikasikan pada anak-anak hingga 2 bulan. Pengecualian adalah toksoplasmosis bawaan, di mana sulfonamid digunakan untuk alasan kesehatan.

Geriatrik Pada orang tua, ada peningkatan risiko reaksi kulit parah yang tidak diinginkan, depresi hematopoietik, purpura trombositopenik (yang terakhir terutama bila dikombinasikan dengan diuretik thiazide). Membutuhkan kontrol yang ketat. Jika mungkin, hindari penunjukan sulfonamid untuk pasien yang berusia di atas 65 tahun.

Ggn fungsi ginjal. Perlambatan ekskresi ginjal menyebabkan akumulasi sulfonamid dan metabolitnya dalam tubuh, yang secara signifikan meningkatkan risiko aksi toksik. Secara khusus, reaksi nefrotoksik dapat meningkat hingga perkembangan nefritis interstitial parah dan nekrosis tubulus ginjal. Oleh karena itu, sulfonamid tidak boleh digunakan pada gagal ginjal.

Disfungsi hati. Memperlambat metabolisme sulfonamid dengan peningkatan risiko aksi toksik. Kemungkinan pengembangan distrofi hati toksik. Sulfonamid dikontraindikasikan dalam patologi hati berat.

Perubahan patologis dalam darah. Risiko reaksi merugikan hematologis meningkat.

Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Risiko tinggi anemia hemolitik.

Porfiria. Mungkin perkembangan serangan porfiria akut.

Aplikasi lokal. Dengan penggunaan atau aplikasi yang berkepanjangan pada permukaan kulit yang besar, penting untuk mengontrol fungsi ginjal, hati, dan gambaran darah tepi.

Interaksi obat

Sulfonamida dapat meningkatkan efek dan / atau efek toksik antikoagulan tidak langsung (kumarin atau turunan indandion), antikonvulsan (turunan hidantoin), agen antidiabetik oral dan metotreksat karena perpindahannya dari hubungan dengan protein dan / atau melemahnya metabolisme mereka.

Dengan penggunaan simultan dengan obat lain yang menyebabkan depresi sumsum tulang, hemolisis, efek hepatotoksik, risiko efek toksik dapat meningkat.

Ketika dikombinasikan dengan sulfonamida, efek kontrasepsi yang mengandung estrogen dapat melemah dan frekuensi perdarahan uterus dapat meningkat.

Dengan simultan penggunaan siklosporin dapat meningkatkan metabolisme, disertai dengan penurunan konsentrasi dan efektivitas serum. Pada saat yang sama, risiko aksi nefrotoksik meningkat.

Tidak dianjurkan untuk menggunakan secara bersamaan sulfonamid dan methenamine (hexamine) karena meningkatnya risiko kristaluria dalam reaksi asam urin.

Fenilbutazon (butadion), salisilat, dan indometasin dapat menggusur sulfonamida dari hubungannya dengan protein plasma, sehingga meningkatkan konsentrasi mereka dalam darah.

Informasi Pasien

Obat sulfonamid harus diminum dengan perut kosong dengan segelas penuh air; Jumlah cairan yang dikonsumsi (lebih disukai minuman alkali) harus cukup untuk mempertahankan diuresis pada tingkat setidaknya 1,2 liter per hari untuk orang dewasa. Ketika dioleskan, banyak minuman juga diperlukan.

Amati cara penunjukan selama seluruh pengobatan, jangan melewati dosis dan meminumnya secara berkala. Jika Anda melewatkan satu dosis, minum sesegera mungkin; Jangan minum jika sudah hampir waktunya untuk mengambil dosis berikutnya; jangan menggandakan dosis.

Jangan sampai terkena sinar matahari langsung dan hindari radiasi ultraviolet.

Berhati-hatilah jika pusing terjadi.

Berhati-hatilah saat menggunakan sikat gigi, benang gigi dan tusuk gigi; menunda operasi gigi.

Konsultasikan dengan dokter jika perbaikan tidak terjadi dalam beberapa hari atau gejala baru muncul.

Kotrimoksazol

Obat antimikroba kombinasi, terdiri dari 5 bagian sulfamethoxazole (yang merupakan sulfanilamide dengan durasi rata-rata) dan 1 bagian trimethoprim. Ketika dibuat, itu dihitung pada efek sinergis komponen. Namun, ternyata ketika menggabungkan trimethoprim dengan sulfamethoxazole pada rasio 1: 5, sinergi hanya dapat dicapai secara in vitro, sementara dalam penggunaan klinis praktis tidak mewujudkan dirinya. Menurut konsep modern, aktivitas kotrimoksazol ditentukan terutama oleh kehadiran trimetoprim. Komponen sulfanilamide hanya penting dalam pneumonia pneumokokus, toksoplasmosis, dan nokardiosis, dan dalam sebagian besar situasi klinis, keberadaannya menentukan risiko reaksi merugikan yang khas dari sulfanilamida.

Mekanisme tindakan

Sulfametoksazol secara kompetitif menggantikan PABA dan mencegah pembentukan asam dihidrofolat. Trimethoprim, pada gilirannya, menghalangi tahap berikutnya dari metabolisme asam folat, mengganggu pembentukan asam tetrahidrofolat. Co-trimoxazole memiliki efek bakterisidal.

Spektrum aktivitas

Co-trimoxazole aktif terhadap banyak mikroorganisme aerob gram positif dan gram negatif. Stafilokokus sensitif (termasuk beberapa jenis yang resisten metisilin), pneumokokus, beberapa jenis streptokokus. Dari cocci gram negatif, meningococci dan M.catarrhalis adalah yang paling sensitif.

Co-trimoxazole bekerja pada berbagai enterobacteria, seperti E. coli, banyak spesies Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella, dan lain-lain. Aktif melawan H.influenzae (termasuk beberapa jenis yang resisten terhadap ampisilin), H.ducreyi, B.cepacia, S.maltophilia, Nocardia, dan Pneumocysts.

Menurut sebuah penelitian yang dilakukan pada 1998-2000, di Rusia lebih dari 60% strain S.pneumoniae, sekitar 30% E.coli dan H.influenzae, sekitar 100% Shigella resisten terhadap kotrimoksazol.

Enterococci, Pseudomonas aeruginosa, banyak gonococci dan anaerob memiliki ketahanan alami.

Farmakokinetik

Setelah tertelan diserap dengan baik di saluran pencernaan. Ketersediaan hayati - 90-100%. Konsentrasi plasma maksimum tercapai dalam 2-4 jam dan menembus BBB, terutama selama peradangan selaput. Komponen co-trimoxazole (trimethoprim dan sulfamethoxazole) terikat pada protein plasma masing-masing sebesar 45% dan 60%. Sebagian dimetabolisme oleh hati, diekskresikan terutama oleh ginjal dalam bentuk tidak berubah, dalam jumlah kecil - dengan empedu. Waktu paruh rata-rata kedua komponen adalah sekitar 10 jam, jika gagal ginjal, akumulasi mereka dalam tubuh mungkin terjadi.

Reaksi yang tidak diinginkan

Saluran pencernaan: sakit perut, mual, muntah, diare, kolitis pseudomembran.

Reaksi alergi: ruam, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell.

Reaksi hematologis: neutropenia, trombositopenia, anemia, methemoglobinemia.

Hati: hepatitis kolestatik.

SSP: sakit kepala, gangguan mental, meningitis aseptik (yang terakhir terutama pada pasien dengan kolagenosis).

Ginjal: kristaluria, hematuria, nefritis interstitial, nekrosis tubular ginjal.

Gangguan metabolisme: gondok, disfungsi tiroid, hipoglikemia, hiperkalemia.

Reaksi lokal: tromboflebitis (dengan a / dalam pendahuluan).

Indikasi

Infeksi usus: shigellosis, salmonellosis, diare pelancong (di daerah dengan tingkat resistensi rendah).

Infeksi yang didapat masyarakat MEP: sistitis akut, sistitis berulang kronis, pielonefritis (di daerah dengan tingkat resistensi rendah).

Infeksi yang disebabkan oleh S. maltophilia dan B. cepacia.

Pneumocystis pneumonia (pengobatan dan pencegahan).

Kontraindikasi

Reaksi alergi terhadap obat sulfa, furosemide, diuretik thiazide, inhibitor karbonat anhidrase, sediaan sulfonilurea.

Ini tidak boleh digunakan pada anak di bawah 2 bulan, kecuali untuk anak yang lahir dari ibu yang terinfeksi HIV.

Gagal ginjal berat.

Fungsi hati abnormal yang parah.

Anemia megaloblastik berhubungan dengan defisiensi asam folat.

Peringatan

Alergi. Jika ruam muncul selama penerapan kotrimoksazol, harus segera dibatalkan untuk menghindari perkembangan reaksi alergi kulit yang toksik. Co-trimoxazole tidak boleh digunakan pada pasien yang alergi terhadap furosemide, diuretik thiazide, inhibitor karbonat anhidrase dan turunan sulfonylurea.

Kehamilan Penggunaan kotrimoksazol selama kehamilan (terutama pada trimester I dan III) tidak dianjurkan, karena komponen sulfa dapat menyebabkan penyakit kuning nuklir dan anemia hemolitik, dan trimethoprim mengganggu metabolisme asam folat.

Menyusui. Sulfamethoxazole menembus ke dalam ASI dan dapat menyebabkan penyakit kuning nuklir pada bayi yang disusui, serta anemia hemolitik pada anak-anak dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Trimethoprim mengganggu metabolisme asam folat.

Pediatri Sulfonamid bersaing dengan bilirubin untuk mengikat protein putih plasma, meningkatkan risiko mengembangkan penyakit kuning nuklir pada bayi baru lahir. Selain itu, karena sistem enzim hati tidak sepenuhnya terbentuk pada bayi baru lahir, peningkatan konsentrasi sulfametoksazol bebas dapat meningkatkan risiko penyakit kuning nuklir. Dalam hal ini, sulfonamid dikontraindikasikan pada anak-anak hingga 2 bulan. Namun, kotrimoksazol dapat digunakan pada anak usia 4-6 minggu yang dilahirkan oleh ibu yang terinfeksi HIV.

Geriatrik Pada orang tua, ada peningkatan risiko reaksi kulit yang tidak diinginkan yang parah, depresi hematopoietik umum, purpura trombositopenik (yang terakhir terutama bila dikombinasikan dengan diuretik thiazide). Dalam kasus gangguan fungsi ginjal, risiko hiperkalemia meningkat. Diperlukan kontrol yang ketat dan, jika mungkin, pemberian kotrimoksazol yang lama harus dihindari.

Ggn fungsi ginjal. Perlambatan ekskresi ginjal menyebabkan akumulasi komponen kotrimoksazol dalam tubuh, yang meningkatkan risiko aksi toksik. Co-trimoxazole tidak boleh digunakan untuk gagal ginjal berat (pembersihan kreatinin kurang dari 15 ml / menit). Jika kerusakan ginjal terjadi, risiko hiperkalemia meningkat.

Disfungsi hati. Memperlambat metabolisme sulfonamid dengan peningkatan risiko aksi toksik. Kemungkinan pengembangan distrofi hati toksik.

Disfungsi kelenjar tiroid. Perawatan diperlukan saat menggunakan sehubungan dengan kemungkinan eksaserbasi disfungsi tiroid.

Hiperkalemia. Komponen kotrimoksazol - trimetoprim dapat menyebabkan hiperkalemia, yang risikonya meningkat pada orang tua, yang melanggar fungsi ginjal, sementara penggunaan diuretik hemat kalium atau hemat kalium. Pada kelompok pasien ini, kandungan kalium dalam serum darah harus dipantau, dan jika terjadi hiperkalemia, kotrimoksazol harus dihapuskan.

Perubahan patologis dalam darah. Risiko reaksi merugikan hematologis meningkat.

Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Risiko tinggi anemia hemolitik.

Porfiria. Mungkin perkembangan serangan porfiria akut.

Penderita AIDS. Risiko reaksi buruk meningkat secara signifikan pada pasien dengan AIDS.

Interaksi obat

Komponen sulfanilamide dapat meningkatkan efek dan / atau efek toksik dari antikoagulan tidak langsung (turunan K-marin atau indandion), antikonvulsan (turunan hidantoin), obat anti-diabetes oral dan metotreksat karena perpindahannya dari hubungan dengan protein dan / atau melemahnya metabolisme mereka.

Dengan penggunaan simultan dengan obat lain yang menyebabkan depresi sumsum tulang, hemolisis, efek hepatotoksik, risiko pengembangan efek toksik yang sesuai dapat meningkat.

Ketika dikombinasikan dengan kotrimoksazol, efek kontrasepsi oral dapat melemah dan frekuensi perdarahan uterus dapat meningkat.

Dengan penggunaan siklosporin secara simultan dapat meningkatkan metabolisme, disertai dengan penurunan konsentrasi dan efektivitas serum. Pada saat yang sama, risiko aksi nefrotoksik meningkat.

Fenilbutazon, salisilat dan indometasin dapat menggantikan komponen sulfanilamide dari hubungannya dengan protein plasma, sehingga meningkatkan konsentrasinya dalam darah.

Seharusnya tidak dikombinasikan dengan penisilin, karena sulfonamid melemahkan efek bakterisida mereka.

Informasi Pasien

Co-trimoxazole harus dikonsumsi pada perut kosong dengan segelas penuh air. Penggunaan yang tepat dari bentuk sediaan cair untuk pemberian oral (suspensi, sirup).

Amati dengan ketat rejimen pemberian selama seluruh pengobatan, jangan melewati dosis dan meminumnya secara berkala. Jika Anda melewatkan satu dosis, minum sesegera mungkin; Jangan minum jika sudah hampir waktunya untuk mengambil dosis berikutnya; jangan menggandakan dosis.

Jangan gunakan produk yang sudah kadaluwarsa atau terurai karena mungkin beracun.

Anda harus berkonsultasi dengan dokter Anda jika perbaikan tidak terjadi dalam beberapa hari atau gejala baru muncul.

Jangan minum obat lain apa pun tanpa berkonsultasi dengan dokter selama pengobatan kotrimoksazol.

Ikuti aturan penyimpanan, jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Obat belerang

Mekanisme efek bakteriostatik sulfonamid dikaitkan dengan antagonisme kompetitifnya dengan asam para-aminobenzoat (PABA).

PABA termasuk dalam struktur asam dihydrofolic, yang disintesis oleh banyak mikroorganisme. Karena kesamaan kimia dengan PABA, sulfonamida mencegah penggabungannya menjadi asam dihidrofolat. Selain itu, mereka secara kompetitif menghambat sintetase dihidropteroat. Pelanggaran sintesis asam dihidrofolat mengurangi pembentukan asam tetrahidrofolat, yang diperlukan untuk sintesis basa purin dan pirimidin.

Spektrum aksi sulfonamida cukup luas:

a) bakteri - cocci patogen (gram positif dan gram negatif), E. coli, patogen disentri, Vibrio cholerae, patogen gangren gas, antraks, difteri, patogen pneumonia katarak, influenza, wabah;

b) klamidia - patogen trakoma, paratrahoma, ornithosis, limfogranuloma inguinalis;

d) protozoa - agen penyebab toksoplasmosis, plasmodium malaria.

Dalam kasus pelanggaran prinsip kemoterapi, strain mikroba yang resisten berkembang. Penyebab resistensi: mikroba menghasilkan lebih banyak PABA, mengembangkan jalur bypass sintesis protein. Penting untuk memperhitungkan bahwa beberapa obat, yang molekulnya termasuk residu PABK (misalnya, novocaine), dapat memiliki efek antisulfanilamide yang nyata,

Klasifikasi Sulfonamide

1. Sulfonamid, kurang diserap dari saluran pencernaan dan perlahan-lahan dilepaskan dari tubuh (bertindak terutama di usus):

Sulgin - digunakan untuk disentri, kolitis, enterokolitis, pengangkutan stik disentri, stik tifoid, untuk mempersiapkan operasi usus.

Phthalazole - dipecah menjadi norsulfazole dan asam ftalat. Indikasinya sama. Kurang beracun dibandingkan sulgin.

2. Sulfonamid dengan daya serap yang baik dari saluran pencernaan:

Norsulfazol-mempengaruhi terutama streptokokus hemolitik, pneumokokus, gonokokus, stafilokokus, E. coli. Menembus otak dan paru-paru. Ini digunakan secara internal untuk infeksi pada sistem bronkopulmoner, meningitis, stafilokokus, dan sepsis streptokokus. Penyebab Crystalluria.

Sulfadimetoksin (madribon) - penetrasi buruk melalui BBB, ke dalam organ dan jaringan lain menembus dengan baik. Ini diekskresikan oleh ginjal dalam bentuk glukuronida terlarut, oleh karena itu praktis tidak menyebabkan kristaluria.

PRINSIP-PRINSIP UMUM PENGOBATAN DENGAN SULPHANILAMIDE

1. Perawatan dini.

2. Kursus pengobatan minimal 7 hari.

3. Dosis obat yang tinggi.

Pada hari pertama perawatan, berikan dosis tunggal dan harian maksimum untuk saturasi. Untuk sulfonamid kerja pendek, dosis tunggal tertinggi adalah 2,0; setiap hari 7,0; frekuensi penerimaan adalah 4-6 kali. Pada hari-hari berikutnya perawatan, dosis harian dikurangi 1,0 per hari. Dosis saja hingga 30,0.

Obat-obatan lama: pada hari pertama, tunjuk 2.0 satu kali, dan pada hari-hari berikutnya - 0,5 hingga 1,0 kali. Dosis saja hingga 10,0.

4. Untuk mencegah kristaluria, diperlukan minuman alkali (3 liter cairan per hari).

5. Sulfanilamida menyebabkan penghambatan bakteri saprofitik dalam usus, mensintesis vitamin B, oleh karena itu perlu meresepkan dosis rata-rata vitamin B.

6. Sebelum perawatan dan selama itu untuk melakukan tes darah.

7. Sebelum meresepkan, cari tahu tolerabilitasnya dari pasien.

sulfonamid

Sulfonamida adalah turunan dari asam sulfanilat amida (para-aminobenzene sulfamida), analog struktural asam para-aminobenzoat (PABA) (Gbr. 18.2). PABK adalah substrat untuk sintesis asam nukleat dalam sel mikroba. Sebagai hasil dari kesamaan struktural ini, sulfonamida melanggar sintesis asam nukleat dalam banyak mikroorganisme, yang memastikan aksi antimikroba dari obat-obatan ini. Sulfonamid adalah agen antimikroba kemoterapi pertama dari spektrum luas tindakan untuk penggunaan sistemik: menurut ekspresi figuratif beberapa ilmuwan, sulfonamida menjadi "obat ajaib pertama yang mengubah obat", secara signifikan mengurangi morbiditas dan mortalitas dari banyak infeksi. Jangka panjang, lebih dari 70 tahun penggunaan klinis, dalam banyak mikroorganisme, yang sebelumnya sensitif terhadap aksi sulfonamid, resistensi terhadap agen antimikroba ini telah dikembangkan. Ini mengurangi signifikansi klinis sulfonamid, membatasi penggunaannya terutama untuk infeksi saluran kemih. Sejak pertengahan 1970-an, beberapa sulfonamida mulai digunakan dalam bentuk sediaan kombinasi dengan benzyl pirimidin, yang juga mengganggu sintesis asam nukleat, khususnya dengan trimethoprim. Kombinasi ini sinergis dan memperluas jangkauan aksi dan indikasi untuk penggunaan obat kombinasi.

Fig. 18.2. Struktur kimia sulfonamida

Latar belakang sejarah. Pada tahun 1932, para ilmuwan Jerman yang bekerja di industri Farbenindustry, Joseph Klarer dan Fritz Mitch, mensintesis streptozone pewarna merah, atau streptosida merah, yang kemudian dipatenkan dengan nama prontosil. Mikrobiolog Jerman terkemuka Domagk (1895–1964), yang mengepalai laboratorium perusahaan farmasi Bayer, menemukan bahwa pewarna ini menyelamatkan tikus dari dosis mematikan 10 kali lipat streptokokus hemolitik dan patogen infeksi lain. Ditemukan bahwa prontosil in vitro tidak berpengaruh pada bakteri, tetapi setelah dimasukkan ke dalam organisme tikus, mereka dilindungi dari kematian yang tak terhindarkan. Selanjutnya, penjelasan ditemukan untuk kontradiksi ini - prontosil di dalam tubuh terbelah untuk membentuk sulfonamida.

Uji klinis pertama ilmuwan prontosilu dilakukan pada anaknya sendiri. Anak perempuan Domagk, Hildegard, melukai jarinya dan mengalami sepsis dengan hasil fatal yang tak terhindarkan saat itu. Dalam keputusasaan, Domagk terpaksa memberi putrinya belum melakukan penetrasi, dengan cepat berkontribusi pada pemulihan gadis itu. Domacc, aksi antimikroba yang kuat dari pronosil, dilaporkan dalam artikel 1935 di majalah Deutsche Medizinische Wochenschrift "Kontribusi terhadap kemoterapi infeksi bakteri." Penemuan G. Domagka sangat dihargai oleh komunitas ilmiah dunia. Pada tahun 1939, ilmuwan dianugerahi Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Kedokteran untuk penemuan efek antibakteri prontosil, tetapi atas perintah Hitler, warga negara Jerman dilarang menerima hadiah Nobel. Domagk ditangkap, menghabiskan beberapa waktu di Gestapo dan dipaksa untuk meninggalkan Hadiah Nobel. Domagk menerima medali dan diploma dari pemenang Nobel hanya pada tahun 1947 tanpa imbalan uang, yang, menurut aturan, dikembalikan ke cadangan dana bonus.

Klasifikasi obat sulfa menurut karakteristik farmakokinetik:

1. Sulfonamid untuk aksi resorptif, yang diserap dengan baik di saluran pencernaan.

1.1. Aksi pendek (waktu paruh kurang dari 6:00) - sulfanilamide (streptocid, atau white streptocid) sulfadimidine (sulfadimezin).

1.2. Sulfonamid dengan durasi kerja rata-rata (waktu paruh kurang dari 10:00): sulfametoksazol, bagian dari kombinasi obat kotrimoksazol.

1.3. Tindakan panjang (eliminasi paruh 24-28 jam) - Sulfadimetoksin.

1.4. Peningkatan aksi (eliminasi waktu paruh lebih dari 48 jam) - sulfat.

2. Sulfonamid, kurang diserap dan bekerja di usus: phthalazole.

3. Sulfonamid untuk penggunaan topikal: Sulfacetamide (sulfacyl sodium), silver sulfazin (sulfargin), silver sulfadiazine (dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 hlm.)

4. Persiapan gabungan sulfonamida.

4.1. Dengan asam salisilat: salazosulfapyridine (sulfasalazine), sa lazodimethoksin.

4.2. Dengan trimethoprim: biseptol (co-trimoxazole, baktrim).

Farmakokinetik sulfonamid. Sulfonamida diserap dengan baik di saluran pencernaan, sementara sulfonamida yang bekerja lebih lama lebih lambat daripada yang berdurasi pendek. Mereka menciptakan obat konsentrasi tinggi dalam darah, 20 hingga 90% sulfonamid berikatan dengan protein plasma. Pada saat yang sama, sulfonamida menggantikan zat lain dari protein, khususnya bilirubin, oleh karena itu obat ini tidak diresepkan untuk hiperbilirubinemia. Banyak didistribusikan dalam jaringan dan cairan tubuh, termasuk CSF (dengan pengecualian sulfadimethoxin). Konsentrasi bakteriostatik sulfonamida dibuat di paru-paru, hati, ginjal, serta dalam cairan pleura, asites, sinovial dan empedu. Durasi kerja juga ditentukan oleh intensitas reabsorpsi obat dalam ginjal: sulfadimethoxin diserap kembali lebih dari 90%, tingkat reabsorpsi yang tinggi adalah karakteristik sulfen.

Sulfonamid dimetabolisme terutama di hati dengan asetilasi atau glukuronidasi. Sulfonamida asetat tidak larut dalam air, sehingga ketika dihilangkan oleh ginjal, terutama dengan adanya urin asam, mereka membentuk kristal. Untuk mencegah penghitungan dan meningkatkan kelarutan sulfonamid, perlu untuk membuat reaksi alkali urin, meresepkan air mineral bikarbonat (minuman alkali) kepada pasien. Tidak praktis memperlakukan makanan asam (buah dan sayuran asam, jus) dalam pengobatan dengan sulfonamid.

Sulfonamid dieliminasi oleh ginjal. Biasanya dalam urin konsentrasi obat adalah 10-20 kali lebih tinggi daripada dalam darah. Dalam kasus pelanggaran fungsi ekskresi ginjal, dosis sulfonamid harus dikurangi, dan pada insufisiensi ginjal sulfonamid dikontraindikasikan.

Obat sulfa farmakologis.

Sulfonamid memiliki efek bakteriostatik pada mikroorganisme.

Spektrum sulfonamida:

1. Bakteri - cocci gram positif (streptokokus) dan cocci gram negatif (meningokokus), E. coli, shigella, Vibrio cholera, clostridia, anthrax, difteri.

2. Chlamydia - patogen trachoma dan ornithosis, nocardia, pneumocystis.

3. Actinomycetes (paracoccidioids).

4. Yang paling sederhana - patogen toksoplasmosis dan malaria.

Sediaan yang mengandung perak adalah perak sulfazin (sulfargin), perak sulfadiazine (dermazin), yang aktif terhadap banyak patogen infeksi luka.

Mekanisme kerja sulfonamida adalah contoh tipikal dari persaingan antagonisme. Sulfonamida dipindahkan ke sel bakteri oleh transporter yang sama yang membawa PABA, yang, dengan demikian, mengurangi jumlah pembawa PABA yang bebas. Di masa depan, sulfonamida bersaing dengan PABA untuk situs aktif enzim dihydropteroate synthetase, bereaksi terhadap pembentukan asam dihydropic, membentuk analog asam folat yang tidak berfungsi. Menghalangi sintesis purin dan pirimidin selanjutnya serta pertumbuhan dan reproduksi bakteri (Gbr. 18.3). Karena kenyataan bahwa tidak ada sintesis asam folat yang terjadi dalam sel-sel makroorganisme, tetapi hanya pemanfaatan asam dihidrofolat, sediaan tidak mempengaruhi pembentukan purin dan pirimidin dalam tubuh pasien.

Fig. 18.3. Mekanisme kerja agen kemoterapi sintetis antimikroba

Afinitas reseptor dan enzim dari sebagian besar mikroorganisme terhadap sulfat nilamidiv adalah kurang afinitas untuk PABA, oleh karena itu, untuk menekan pertumbuhan mikroba, diperlukan konsentrasi sulfanilamida yang secara signifikan lebih tinggi daripada PABA. Dalam pengobatan sulfonamid pada awal perjalanan pengobatan, perlu untuk menerapkan syok (pemuatan) dosis obat, dan kemudian secara konstan mempertahankan konsentrasi obat yang tinggi (prinsip sulfanellamidoterapi rasional).

Tindakan antimikroba sulfonamid dihambat oleh obat-obatan yang secara kimiawi berasal dari PABA (misalnya, novocaine, novocainamide). Efek farmakologis dari obat-obatan juga berkurang pada luka di hadapan peradangan, kotoran ternak dan kerusakan jaringan, karena adanya konsentrasi PABA yang tinggi.

Indikasi untuk penggunaan sulfonamida.

I. konsumsi sulfonamid resorptif:

1.1. Pengobatan infeksi saluran kemih dan empedu.

1.2. Pencegahan infeksi meningokokus.

1.3. Pengobatan infeksi yang disebabkan oleh nocardia.

1.4. Dengan paracoccidioidomycosis.

1.5. Pengobatan toksoplasmosis dan malaria.

1.6. Dengan trachoma dan ornithosis.

1.7. Pencegahan wabah.

Ii. Aplikasi lokal:

2.1. Untuk pengobatan konjungtivitis bakteri dalam pengobatan ajuvan trachoma, serta untuk pencegahannya, termasuk untuk pencegahan blepharitis gonore (bilier) pada bayi baru lahir, digunakan dalam bentuk 30% atau 20% larutan dan 30% salep mata sulfacetamide (sodium sulfacyl).

2.2. Garam perak sulfonamida digunakan secara topikal dalam bentuk salep, krim untuk luka bakar, borok trofik dan luka baring.

Efek samping sulfonamida.

1. Reaksi alergi - komplikasi yang sering, terutama ruam kulit, terkadang disertai demam. Jarang - efek yang lebih berbahaya, khususnya sindrom Stevens-Johnson (eritema multiforme dengan tingkat kematian tinggi), nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) - nekrosis semua lapisan kulit dengan detasemennya, kerusakan pada organ internal, dan sering kali (25%) hasil fatal.

2. kristaluria dengan kerusakan tubulus ginjal dan gejala kolik ginjal.

3. Kerusakan sel darah (gangguan hematopoiesis) - leukopenia, agranulositosis, anemia aplastik dan hemolitik (yang terakhir berkembang dengan defisiensi dehidrogenase glukosa-6-fosfat bawaan). Hal ini diperlukan untuk mengontrol gambaran darah saat mengambil sulfonamid.

4. Bilirubin ensefalopati - hiperbilirubinemia pada bayi baru lahir.

6. Reaksi fotosensitif.

Persiapan gabungan sulfonamid dengan obat lain Kombinasi sulfonamid dengan turunan benzylpyrimidinide Benzylpyrimidine - trimethoprim dan pyrimethamine - melanggar langkah selanjutnya dalam sintesis asam nukleat. Mereka memblokir reduktase dihydrofolate, yang melanggar sintesis lebih lanjut dan metabolisme protein. Enzim analog manusia tahan terhadap agen-agen ini. Benzylpyrimidine memiliki lipofilisitas yang lebih besar dan terdistribusi lebih baik dalam jaringan tubuh daripada sulfonamida, oleh karena itu dalam sediaan kombinasi terdapat 5 bagian sulfanilamida per 1 bagian trimethoprim, dan 20 bagian pyrimethamine - 20 bagian sulfanilamides.

Trimethoprim adalah basa lemah dan berkonsentrasi dalam cairan prostat dan vagina, yang bersifat asam, yang memungkinkannya untuk menunjukkan aktivitas antibakteri yang lebih besar dalam media ini dibandingkan agen antimikroba lainnya.

Sebagian besar mikroorganisme sensitif terhadap trimethoprim dalam urin dengan konsentrasi tinggi (100 mg setiap 12 jam). Obat ini dapat digunakan sebagai sarana monoterapi dengan adanya infeksi saluran kemih akut.

Mikroorganisme individu dapat resisten terhadap benzylpyrimidinium, misalnya, beberapa bakteri dari kelompok usus, Haemophilus dan lainnya.

Efek samping Benzylpyrimidine, serta obat antifolat lain yang menyebabkan efek samping yang berhubungan dengan defisiensi asam folat, adalah anemia megaloblastik, leukopenia, agranulositosis. Penangkal Benzylpyrimidinide adalah asam folat, yang harus diresepkan untuk pasien setelah penggunaan benzylpyrimidine untuk mencegah efek toksik dari yang terakhir pada sel sistem hematopoietik. Trimethoprim dosis tinggi menyebabkan hiperkalemia.

Obat kombinasi secara simultan bekerja pada dua enzim sintesis asam nukleat dan memiliki spektrum yang lebih besar dan jenis aksi bakterisida.

Kombinasi sulfonamid dengan trimethoprim - co-trimoxazole (biseptol, bac der). Ini mengandung sulfanilamide dengan durasi rata-rata aksi sulfametoksazol dan trimetoprim.

Indikasi untuk digunakan. Biseptol adalah obat pilihan untuk pengobatan Pneumonia, toksoplasmosis; enteritis shigellosis; infeksi salmonella yang resisten ampisilin dan kloramfenikol; otitis media; infeksi saluran kemih bagian atas dan bawah yang rumit; prostatitis, listeriosis, chancroid, melioidosis. Ini adalah obat lini kedua dalam pengobatan infeksi yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus. Obat ini diresepkan 2 tablet dua kali sehari setiap 12 jam. Dosis semacam itu mungkin cukup untuk menghambat infeksi saluran kemih kronis yang berkepanjangan. Sebagai cara kemoprofilaksis infeksi saluran kemih berulang (berulang) (terutama pada wanita, untuk pencegahan infeksi postcoital), Anda dapat menggunakan 1 tablet 2 kali seminggu selama berbulan-bulan.

Kombinasi sulfonamid dengan pirimetamin - sulfasalazin (salazosulfupyridin) terurai menjadi asam 5-aminosalisilat dan sulfapiridin (sulfanilamida perlahan diserap dari usus). Obat tersebut dipecah dalam usus menjadi asam salisilat, yang menunjukkan efek anti-inflamasi, dan kelompok yang terdiri dari beberapa orang, yang memiliki efek anti-inflamasi dan kelompok yang berbeda, serta kelompok yang berbeda-beda. usus (kolitis ulserativa, penyakit Crohn). Jika tidak, asam salisilat sulit dikirim ke saluran usus bagian bawah tanpa merusak mukosa lambung.

Indikasi untuk digunakan. Kolitis ulserativa dengan tingkat keparahan sedang, penyakit radang usus kronis (kolitis ulserativa, penyakit Crohn (kolitis granulomatosa), dll.).

Obat Sulfanilisporidneni. sulfon

Sulfon adalah obat utama untuk pengobatan kusta (kusta). Pada penyakit ini, antibiotik anti-TB dari kelompok rifamycin dan fluoroquinolone, yang digunakan dalam kombinasi dengan sulfon, juga efektif.

bagi mereka obat tersebut diminum. Diaphenylsulfone menunjukkan jenis aksi bakteriostatik. Selama bertahun-tahun, telah digunakan untuk mengobati semua bentuk kusta, tetapi penggunaannya yang tidak teratur dan tidak memadai (terapi motorik) telah menyebabkan perkembangan resistensi, baik primer maupun sekunder. Diaphenylsulfone juga digunakan untuk mengobati dermatitis herpetiformis dan pencegahan pneumonia Pneumocystis.

Dapson menyebabkan reaksi alergi, seperti eritema kusta nodular.