Mekanisme kerja insulin

  • Diagnostik

(transporter glukosa, sistem difusi difasilitasi glukosa)

Penyerapan glukosa oleh jaringan meningkat

Efek fisiologis dari insulin.

Tindakan hipoglikemik: meningkatkan transpor glukosa melalui membran sel, mengaktifkan fosforilasi glukosa, meningkatkan sintesis glikogen, menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis.

Efek pada metabolisme lemak:mengaktifkan pembentukan dan pengendapan trigliserida, menghambat konversi asam lemak menjadi asam keto, mengurangi lipolisis, menghambat lipase intraseluler.

Efek pada metabolisme protein:meningkatkan sintesis protein dari asam amino, menghambat konversi asam amino menjadi asam keto.

Untuk pengobatan diabetes.

Anak-anak mengembangkan diabetes mellitus tipe 1 yang disebabkan oleh penghancuran sel-sel RV β dan defisiensi insulin absolut (autoimun, idiopatik).

Dosis insulin:tergantung pada tingkat glukosa dalam darah, glikosuria, asetonuria. 1 PIECE insulin menggunakan 2,5-5 gram gula. Lebih tepatnya: 1 U insulin mengurangi glikemia sebesar 2,2 mmol / l (normalnya, glukosa puasa = 3,3-5,5 mmol / l) atau 0,3-0,8 U / kg berat badan per hari.

Pertama, ambil angka maksimum, lalu pilih dosis satu per satu. Selama pemilihan dosis insulin, kadar glukosa dalam darah diukur hingga 7-9 kali per hari. Sensitivitas anak-anak terhadap insulin jauh lebih tinggi daripada orang dewasa.

Regimen insulin.

- tradisional: insulin kerja singkat disuntikkan secara subkutan atau intramuskuler 4-5 kali sehari 30 menit sebelum makan.

- basis-bolus (diintensifkan): insulin kerja pendek 30 menit sebelum makan + injeksi insulin menengah dan panjang, mereka memberikan kadar insulin basal, tetapi tidak menghilangkan hiperglikemia postprandial, yang dihilangkan oleh insulin kerja pendek (yang terbaik adalah humalog).

Insulin juga digunakan.

- Untuk meningkatkan nafsu makan dengan kurangnya berat badan,

- sebagai bagian dari terapi polarisasi,

- dalam kasus diabetes mellitus tipe 2,

- dengan skizofrenia (terapi koma).

Hipoglikemia(lebih sulit daripada hiperglikemia):

Takikardia, berkeringat, tremor, mual, lapar, gangguan fungsi sistem saraf pusat (kebingungan, perilaku aneh), ensefalopati, kejang, koma.

Bantuan: sarapan mudah dicerna, manisnya. Dengan koma dalam / dalam larutan glukosa 40%.

Lipodistrofidi tempat-tempat pemberian insulin - hilangnya atau peningkatan endapan lemak subkutan. Ini berkembang sebagai hasil dari pengenalan insulin yang dimurnikan dengan buruk, dalam hal terjadi pelanggaran teknik pemberian obat (dingin, pemberian superfisial (harus sangat subkutan)) administrasi ke tempat yang sama. Insulin diserap paling cepat dan sepenuhnya dari jaringan subkutan dinding perut anterior, lebih lambat dari bahu, bagian depan paha dan sangat lambat dari daerah subscapular dan bokong. Tidak lebih dari 16 U insulin diberikan di satu tempat, 1 kali dalam 60 hari.

Reaksi alergi (Gatal, ruam, syok anafilaksis). Ini adalah hasil dari pemurnian insulin yang buruk, pada pengawet, pada insulin hewan. Penting untuk mentransfer pasien ke obat yang kurang imunogenik (insulin manusia), untuk meresepkan antihistamin, HA.

Pembengkakan otak, paru-paru, organ dalam.

Berat badan (obesitas).

Atrofi sel β, resistensi insulin(berkembang dengan kebutuhan akan insulin lebih dari 2 U / kg berat badan, dengan pengenalan lebih dari 60 IU per hari).

Perubahan elektrolit, gangguan metabolisme, kehilangan kesadaran, depresi refleks, anuria, gangguan hemodinamik.

Perbedaannya sulit: dalam / dalam larutan glukosa 40%.

In / in drip insulin short-acting (10-20 U) + glukosa sesuai kebutuhan.

Selain itu, insulin insulin secara subkutan atau intramuskular 5-10 U saat memantau kadar glukosa.

Terapi infus - larutan isotonik natrium klorida, kalium klorida.

Ketika pH darah kurang dari 7,0 b / dalam larutan natrium bikarbonat.

Cocarboxylase untuk mengurangi tingkat badan keton.

Diabetes mellitus tipe 2 yang tidak tergantung insulin

Agen hipoglikemik oral diresepkan, yang tidak digunakan dalam pediatri.

Agen hipoglikemik oral

Mekanisme kerja insulin

Insulin adalah hormon yang memiliki sifat peptida dan terbentuk dalam sel pankreas. Ini mempengaruhi proses metabolisme yang terjadi dalam tubuh dan menutupi hampir semua jaringan. Salah satu fungsi kuncinya adalah untuk mengurangi konsentrasi glukosa dalam darah, sehingga kekurangan hormon ini sering memicu perkembangan patologi seperti diabetes. Dengan kekurangan absolut insulin, seorang pasien mengembangkan penyakit tipe 1, dan dengan kekurangan hormon relatif, diabetes tipe 2 terjadi.

Insulin: komposisi hormon

Hormon yang diproduksi di pankreas adalah prekursor insulin. Dalam beberapa reaksi kimia berturut-turut, itu diubah menjadi bentuk aktif dari hormon, yang mampu melakukan fungsi yang dimaksudkan dalam tubuh.
Setiap molekul insulin memiliki komposisi 2 rantai polipeptida yang dihubungkan oleh jembatan disulfida (C-peptida):

  1. Rantai-A. Ini termasuk 21 residu asam amino.
  2. Dalam rantai. Ini terdiri dari 30 residu asam amino.

Insulin memiliki tingkat aksi yang tinggi, sehingga disintesis dalam waktu satu jam sejak diproduksi. Stimulus untuk produksi hormon adalah asupan makanan dengan sejumlah besar karbohidrat, yang mengakibatkan lonjakan nilai glukosa darah.

Insulin pada setiap spesies memiliki perbedaan struktural, sehingga perannya dalam mengatur metabolisme karbohidrat juga berbeda. Yang paling mirip dengan hormon manusia adalah insulin babi, yang berbeda darinya hanya dengan 1 residu asam amino. Sapi insulin berbeda dari hormon manusia dalam tiga residu tersebut.

Bagaimana glukosa darah diatur?

Konsentrasi gula optimal dipertahankan karena kinerja semua fungsi sistem tubuh. Namun, peran utama dalam proses ini milik aksi hormon.

Konsentrasi glukosa dipengaruhi oleh 2 kelompok hormon:

  1. Insulin (hormon hiperglikemik alami) - mengurangi levelnya.
  2. Hormon kelompok hiperglikemik (misalnya, hormon pertumbuhan, glukagon, adrenalin) - meningkatkan levelnya.

Pada saat itu, ketika nilai glukosa menjadi di bawah level fisiologis, produksi insulin melambat. Jika terjadi penurunan gula darah yang kritis, pelepasan hormon hiperglikemik dimulai, yang mengarahkan glukosa dari penyimpanan seluler. Untuk menekan sekresi insulin lebih lanjut dalam darah, hormon stres dan adrenalin diaktifkan.

Faktor-faktor berikut dapat mempengaruhi produksi, aksi insulin atau hilangnya kerentanan membran sel terhadap hormon ini:

  • Gangguan proses pematangan insulin, serta reseptornya;
  • Munculnya molekul yang dimodifikasi, serta pelanggaran fungsi biologisnya;
  • Kehadiran antibodi dalam tubuh terhadap aksi hormon, yang menyebabkan hilangnya komunikasi antara hormon dan reseptornya;
  • Degradasi reseptor hormon;
  • Gangguan proses hormon endositosis dengan reseptor.

Hambatan apa pun terhadap sinyal dari insulin di dalam sel dapat sepenuhnya atau sebagian mengacaukan pengaruhnya terhadap seluruh proses metabolisme. Penting untuk dipahami bahwa dalam keadaan tubuh ini konsentrasi hormon yang tinggi tidak dapat memperbaiki situasi.

Pengaruh insulin dan perannya

Insulin melakukan fungsi penting dalam tubuh dan memiliki efek beragam pada proses metabolisme.

Efek hormon, tergantung pada efeknya, biasanya dibagi menjadi 3 kelompok utama:

  • Anabolik;
  • Metabolik;
  • Anticatabolic.

Efek metabolik bermanifestasi sebagai berikut:

  1. Penyerapan sel yang memasuki tubuh ditingkatkan. Glukosa adalah salah satu komponen penting, sehingga penyerapannya memungkinkan Anda untuk mengatur kadar gula darah.
  2. Jumlah sintesis polisakarida seperti itu ketika glikogen meningkat.
  3. Intensitas glikogenesis menurun (pembentukan glukosa di hati berbagai zat menurun).

Efek anabolik dari hormon ini dirancang untuk meningkatkan biosintesis komponen protein dan replikasi DNA (asam deoksiribonukleat). Insulin di bawah pengaruh sifat ini membantu mengubah glukosa menjadi senyawa organik seperti trigliserida. Ini memungkinkan Anda menciptakan kondisi yang diperlukan untuk penumpukan lemak pada saat kekurangan hormon.

Efek anti-katabolik meliputi 2 area:

  • Menurunkan derajat hidrolisis protein (degradasi);
  • Mengurangi penetrasi asam lemak dalam sel darah;
  • Di bawah pengaruh insulin dalam darah, kadar gula normal dipertahankan.

Efek paparan insulin dimanifestasikan melalui reseptor khusus dan terjadi setelah durasi waktu yang berbeda:

  • Setelah periode singkat (satu menit atau bahkan detik), ketika fungsi transportasi, penghambatan enzim, sintesis asam ribonukleat, fosforilasi protein dilakukan;
  • Setelah waktu yang lama (hingga beberapa jam) dalam kasus sintesis DNA, protein dan proses pertumbuhan sel.

Bagaimana cara kerja hormon?

Insulin terlibat dalam hampir semua proses metabolisme, tetapi tindakan utamanya berkaitan dengan metabolisme karbohidrat. Efek zat-zat ini pada hormon sebagian besar disebabkan oleh peningkatan laju pengiriman kelebihan glukosa melalui membran sel. Akibatnya, reseptor insulin diaktifkan, dan mekanisme intraseluler diaktifkan yang secara langsung dapat mempengaruhi pengambilan glukosa oleh sel. Mekanisme kerja insulin didasarkan pada regulasi jumlah protein membran yang menghasilkan zat-zat ini.

Mengangkut glukosa ke jaringan sepenuhnya tergantung pada insulin. Jaringan-jaringan ini sangat penting bagi tubuh manusia dan bertanggung jawab atas fungsi-fungsi penting seperti pernapasan, pergerakan, sirkulasi darah, dan pembentukan cadangan energi yang diisolasi dari makanan yang masuk.

Reseptor hormon yang terletak di membran sel memiliki komposisi sebagai berikut:

  1. Subunit alfa (2 buah). Mereka berada di luar kandang.
  2. Subunit beta (2 buah). Mereka melintasi membran sel, kemudian pindah ke sitoplasma.

Komponen-komponen ini dibentuk oleh dua rantai polipeptida, yang saling terhubung oleh ikatan disulfida dan ditandai oleh aktivitas tirosin kinase.

Setelah komunikasi reseptor dengan insulin, peristiwa seperti terjadi:

  1. Konformasi reseptor dapat berubah, awalnya hanya mempengaruhi subunit-a. Sebagai hasil dari interaksi ini, aktivitas tirosin kinase muncul di subunit kedua (beta), rantai reaksi dipicu untuk meningkatkan aksi enzim.
  2. Reseptor dalam proses koneksi di antara mereka membentuk mikroagregat atau bintik.
  3. Internalisasi reseptor terjadi, menghasilkan sinyal yang sesuai.

Jika insulin terkandung dalam plasma dalam jumlah besar, jumlah reseptor berkurang, dan sensitivitas sel terhadap hormon berkurang. Penurunan regulasi jumlah reseptor disebabkan oleh hilangnya mereka selama periode penetrasi insulin ke dalam membran sel. Sebagai akibat dari pelanggaran ini, obesitas terjadi atau penyakit seperti diabetes mellitus berkembang (paling sering tipe 2).

Jenis hormon dan durasinya

Selain insulin alami yang diproduksi oleh pankreas, beberapa orang harus menggunakan hormon dalam bentuk obat. Agen memasuki sel dengan melakukan injeksi subkutan yang sesuai.

Durasi insulin tersebut dibagi menjadi 3 kategori:

  1. Periode awal ketika insulin memasuki darah pasien. Pada saat ini, hormon memiliki efek hipoglikemik.
  2. Puncak Selama periode ini, titik maksimum reduksi glukosa tercapai.
  3. Durasi Kesenjangan ini berlangsung lebih lama dari periode sebelumnya. Selama ini, kadar gula darah menurun.

Tergantung pada durasi efek insulin, hormon yang digunakan dalam pengobatan dapat dari jenis berikut:

  1. Basal. Ini berlaku untuk satu hari penuh, jadi satu suntikan cukup per hari. Hormon basal tidak memiliki aksi puncak, tidak menurunkan gula untuk beberapa waktu, tetapi memungkinkan Anda untuk mempertahankan nilai latar belakang glukosa sepanjang hari.
  2. Bolus Hormon adalah cara yang lebih cepat untuk mempengaruhi nilai glukosa darah. Masuk ke dalam darah, itu segera menghasilkan efek yang diinginkan. Puncak aksi hormon bolus hanya menyumbang makanan. Ini digunakan oleh pasien dengan diabetes tipe 1 untuk memperbaiki kadar gula dengan dosis injeksi yang tepat.

Dosis insulin tidak boleh dihitung oleh pasien dengan diabetes itu sendiri. Jika jumlah unit hormon secara signifikan melebihi norma, maka itu bisa berakibat fatal. Menyelamatkan nyawa hanya mungkin dalam kasus pasien dengan pikiran jernih. Untuk ini, Anda perlu melakukan injeksi glukosa bahkan sebelum timbulnya koma diabetes.

Suntikan Hormon: Kesalahan Umum

Ahli endokrin sering mendengar keluhan dari pasien tentang ketidakefektifan injeksi insulin selama praktek. Gula darah mungkin tidak berkurang jika tekniknya terganggu selama pemberian hormon.

Faktor-faktor berikut dapat memprovokasi:

  1. Penggunaan insulin kadaluwarsa ketika tanggal kadaluwarsa telah kedaluwarsa.
  2. Pelanggaran aturan dasar transportasi dan kondisi penyimpanan obat.
  3. Pencampuran berbagai jenis hormon dalam 1 botol.
  4. Udara memasuki jarum suntik disiapkan untuk injeksi.
  5. Aplikasi alkohol ke situs untuk injeksi, yang mengarah pada penghancuran insulin.
  6. Gunakan jarum suntik atau jarum yang rusak selama injeksi.
  7. Penghapusan cepat jarum segera setelah pengenalan hormon, yang dapat menyebabkan hilangnya bagian dari obat. Akibatnya, insulin tertelan dalam jumlah yang tidak mencukupi. Kesalahan seperti itu dapat menyebabkan hiperglikemia (peningkatan gula yang tajam). Jika tidak, ketika insulin diterima lebih dari yang diperlukan untuk menetralkan glukosa, hipoglikemia terjadi (penurunan gula). Kedua kondisi tersebut berbahaya bagi pasien diabetes.

Persiapan insulin. Mekanisme kerja insulin. Efek pada proses metabolisme. Prinsip pemberian dosis insulin dalam pengobatan diabetes. Karakteristik komparatif dari sediaan insulin.

Insulin (Insuline). Insulin manusia adalah protein kecil dengan Mr = 5.808 Ya, terdiri dari 51 asam amino. Insulin diproduksi dalam sel-sel p pankreas sebagai preproinsulin, yang mengandung 110 asam amino. Setelah keluar dari retikulum endoplasma, peptida sinyal terminal-N asam amino-amino dipisahkan dari molekul dan terbentuk proinsulin. Di kompleks Golgi, dengan proteolisis, 4 asam amino basa dan C-peptida dari 31 asam amino dikeluarkan dari tengah molekul proinsulin. Akibatnya, 2 rantai insulin terbentuk - rantai A dari 21 asam amino (mengandung ikatan disulfida) dan rantai B dari 30 asam amino. Di antara mereka sendiri, rantai A dan B dihubungkan oleh 2 ikatan disulfida. Selanjutnya, dalam butiran sekretori sel-b, insulin disimpan dalam bentuk kristal yang terdiri dari 2 atom seng dan 6 molekul insulin. Secara umum, pankreas manusia mengandung hingga 8 mg insulin, yang kira-kira setara dengan 200 PIECES insulin.

Mekanisme kerja insulin. Insulin bekerja pada reseptor insulin transmembran yang terletak di permukaan jaringan target (otot rangka, hati, jaringan adiposa) dan mengaktifkan reseptor ini.

Reseptor insulin mengandung 2 subunit: a-subunit, yang terletak di bagian luar membran dan b-subunit, yang menembus membran. Ketika insulin berikatan dengan reseptor, mereka diaktifkan, dan molekul-molekul reseptor bergabung berpasangan dan memperoleh aktivitas tirosin kinase (yaitu, kemampuan untuk memfosforilasi residu tirosin dalam molekul sejumlah protein). Reseptor yang diaktifkan mengalami autofosforilasi dan, sebagai akibatnya, aktivitas tirosin kinase meningkat sepuluh kali lipat. Selanjutnya, sinyal dari reseptor ditransmisikan dalam dua cara:

· Respon langsung (berkembang dalam beberapa menit). Terkait dengan fosforilasi residu tirosin dalam protein IRS-2, yang mengaktifkan phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3 kinase). Di bawah pengaruh molekul kinase ini fosfatidylinositol bifosfat (PIP2) terfosforilasi menjadi fosfatidil inositol trifosfat (PIP3). Pip3 mengaktifkan serangkaian protein kinase yang mempengaruhi:

Þ aktivitas nutrisi transporter transmembran;

Þ aktivitas enzim intraseluler karbohidrat dan lemak;

Þ transkripsi dalam inti sel sejumlah gen.

· Respon lambat (berkembang setelah beberapa jam). Ini disebabkan oleh fosforilasi residu tirosin dalam molekul IRS-1, yang menstimulasi protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK) dan memulai proses pertumbuhan sel dan sintesis DNA.

Efek fisiologis dari insulin. Efek utama insulin adalah pengaruhnya terhadap pengangkutan glukosa ke dalam sel. Melalui membran sel, glukosa menembus oleh transportasi ringan karena pembawa khusus - transporter glukosa GLUT. Ada 5 jenis alat pengangkut ini, yang dapat digabungkan menjadi 3 keluarga:

· GLUT-1,3,5 - transporter glukosa ke jaringan insulin-independen. Insulin tidak diperlukan untuk pengoperasian alat pengangkut ini. Mereka memiliki afinitas yang sangat tinggi terhadap glukosa (Km"1-2 mM) dan menyediakan transportasi glukosa ke sel darah merah, neuron otak, epitel usus dan ginjal, plasenta.

· GLUT-2 - transporter glukosa ke jaringan pengatur insulin. Ini juga tidak memerlukan insulin untuk bekerja dan diaktifkan hanya pada konsentrasi glukosa tinggi, karena memiliki afinitas yang sangat rendah untuk itu (Km"15-20 mM). Ini menyediakan transportasi glukosa ke sel-sel pankreas dan hati (yaitu, ke jaringan-jaringan di mana insulin disintesis dan terdegradasi). Ini berpartisipasi dalam regulasi sekresi insulin dengan peningkatan kadar glukosa.

· GLUT-4 - transporter glukosa ke jaringan yang tergantung insulin. Transporter ini memiliki afinitas sedang untuk glukosa (Km"5 mM), tetapi dengan adanya insulin, afinitasnya terhadap glukosa meningkat secara dramatis dan ini menyediakan untuk pengambilan glukosa oleh sel-sel otot, adiposit, dan hati.

Di bawah pengaruh insulin, pergerakan molekul GLUT-4 dari sitoplasma sel ke membrannya terjadi (jumlah molekul pembawa dalam membran meningkat), afinitas pembawa terhadap glukosa meningkat, dan ia masuk ke dalam sel. Akibatnya, konsentrasi glukosa dalam darah berkurang dan meningkat dalam sel.

Tabel 3 menyajikan efek insulin pada metabolisme pada jaringan yang tergantung insulin (hati, otot rangka, jaringan adiposa).

Tabel 3. Efek insulin pada metabolisme di organ target.

Secara umum, insulin ditandai oleh efek anabolik pada metabolisme protein, lemak dan karbohidrat (yaitu, peningkatan reaksi sintetis) dan efek anti-katabolik (penghambatan glikogen dan kerusakan lipid).

Efek Terapi Insulin diabetes mellitus dikaitkan dengan fakta bahwa insulin menormalkan transportasi glukosa ke dalam sel dan menghilangkan semua manifestasi diabetes (Tabel 4).

Tabel 4. Efek terapi insulin.

Karakteristik persiapan insulin. Dalam praktik medis, gunakan 3 jenis insulin - daging sapi, babi, manusia. Insulin bovine berbeda dari insulin manusia hanya dalam 3 asam amino, sedangkan insulin babi berbeda hanya dalam satu asam amino. Oleh karena itu, insulin babi lebih homolog dengan insulin manusia dan lebih sedikit antigenik daripada insulin sapi. Saat ini, di semua negara maju tidak dianjurkan untuk menggunakan insulin sapi untuk pengobatan penderita diabetes.

Insulin xenogenik (bovine, porcine) diperoleh dengan ekstraksi dengan metode asam-alkohol secara praktis menggunakan prinsip yang sama yang diusulkan lebih dari 80 tahun yang lalu oleh Banting dan Best in Toronto. Namun, proses ekstraksi ditingkatkan dan hasil insulin adalah 0,1 g per 1000,0 g jaringan pankreas. Ekstrak yang diperoleh pada awalnya mengandung 89-90% insulin, sisanya adalah pengotor - proinsulin, glukagon, somatostatin, pankreas polipeptida, VIP. Kotoran ini membuat insulin imunogenik (menyebabkan pembentukan antibodi terhadapnya), mengurangi efektivitasnya. Kontribusi utama untuk imunogenisitas dibuat oleh proinsulin, sejak itu molekulnya mengandung C-peptida, spesies-spesifik pada masing-masing hewan.

Persiapan insulin komersial semakin disempurnakan. Ada 3 jenis insulin menurut tingkat pemurnian:

· Insulin mengkristal - dimurnikan dengan rekristalisasi berulang dan pembubaran.

· Insulin mono-puncak diperoleh dengan memurnikan insulin yang dikristalisasi menggunakan kromatografi gel. Pada saat yang sama, insulin dilepaskan dalam bentuk tiga puncak: A - mengandung peptida endokrin dan eksokrin; B - mengandung proinsulin; C - mengandung insulin.

· Insulin mono-komponen - insulin multi-kromatografi, sering menggunakan kromatografi penukar ion dan metode saringan molekuler.

Pada prinsipnya, insulin manusia dapat diproduksi dalam 4 cara:

· Sintesis kimia penuh;

· Ekstraksi pankreas manusia;

2 metode pertama di atas saat ini tidak digunakan karena sintesis penuh tidak ekonomis dan kurangnya bahan baku (pankreas manusia) untuk produksi massal insulin dengan metode kedua.

Insulin semisintetik diperoleh dari babi dengan penggantian enzimatik dari asam amino alanin pada posisi 30 rantai-B menjadi treonin. Selanjutnya, insulin yang dihasilkan mengalami pemurnian kromatografi. Kerugian dari metode ini adalah ketergantungan produksi insulin dari sumber bahan baku - insulin babi.

Aktivitas persiapan insulin mengekspresikan metode biologis dalam ED. Untuk 1 IU ambil jumlah insulin, yang mengurangi konsentrasi glukosa dalam darah dalam kelinci pada perut kosong sebesar 45 mg / dL atau menyebabkan kejang hipoglikemik pada tikus. 1 U insulin menggunakan sekitar 5,0 g glukosa darah. 1 mg insulin standar internasional mengandung 24 U. Sediaan pertama mengandung 1 U dalam ml, sediaan insulin komersial modern tersedia dalam 2 konsentrasi:

· U-40 - mengandung 40 U / ml. Konsentrasi ini digunakan dalam pengenalan insulin menggunakan jarum suntik konvensional, serta pada anak-anak.

· U-100 - mengandung 100 U / ml. Konsentrasi ini digunakan ketika memberikan insulin dengan pena jarum suntik.

Nomenklatur sediaan insulin. Tergantung pada lamanya tindakan, persiapan insulin dibagi menjadi beberapa kelompok:

1. Insulin kerja pendek (insulin sederhana);

2. Insulin yang diperpanjang (insulin durasi sedang);

3. Insulin kerja lama;

4. Insulin campuran (campuran siap pakai dari insulin pendek dan berkepanjangan).

Insulin kerja pendek. Mereka adalah solusi dari insulin murni atau insulin dengan sejumlah kecil seng terionisasi. Setelah pemberian subkutan, insulin ini mulai bekerja setelah 0,5-1,0 jam, efek maksimumnya adalah 2-3 jam dan durasi aksi hipoglikemik adalah 6-8 jam. Obat-obatan dalam kelompok ini adalah solusi yang benar, mereka dapat diberikan secara subkutan, intramuskuler dan intravena. Sebagai aturan, kata "cepat" atau "biasa" muncul dalam nama obat dalam kelompok ini.

Insulin Aksi Diperpanjang. Memperpanjang aksi insulin dicapai dengan memperlambat penyerapannya. Sediaan insulin berikut digunakan:

· Suspensi seng-insulin amorf - mengandung insulin dengan kelebihan seng terionisasi, yang mempromosikan pembentukan kristal insulin kecil yang tidak larut.

· Isophane insulin atau insulin NPH (neutral protamine Hagedorn) suspensi - mengandung campuran jumlah insulin yang sama dan protein protamin dasar, yang membentuk kompleks yang tidak larut dengan insulin.

· Protamine Zinc Insulin Suspension - campuran yang mengandung insulin dan kelebihan seng terionisasi dengan protamin.

Waktu pengembangan efek penurunan gula setelah mengambil insulin yang diperpanjang disajikan pada tabel 7. Sebagai aturan, nama-nama produk kelompok ini termasuk kata "tard", "midi", "tape".

Sebelumnya, dalam bentuk insulin diperpanjang (misalnya, Insulin-C), kompleks insulin dan zat sintetis Surfen (aminohuride) juga digunakan. Namun, obat-obatan tersebut tidak menemukan aplikasi luas mengingat fakta bahwa surfen sering menyebabkan alergi dan memiliki pH asam (suntikannya cukup menyakitkan).

Insulin akting panjang. Merupakan suspensi insulin seng kristalin. Untuk waktu yang lama, insulin sapi digunakan untuk mendapatkan obat-obatan ini rantai A-nya mengandung lebih banyak asam amino hidrofobik daripada insulin babi atau manusia (alanin dan valin) dan sedikit larut lebih buruk. Pada tahun 1986, Novo Nordisk menciptakan insulin tambahan berdasarkan insulin manusia. Harus diingat bahwa pembuatan obat kerja panjang berdasarkan insulin babi saat ini tidak memungkinkan dan upaya untuk menyatakan obat berdasarkan insulin babi sebagai obat kerja lama harus dianggap sebagai pemalsuan. Sebagai aturan, dalam nama obat-obatan yang bekerja lama ada sebuah fragmen "ultra."

Insulin gabungan. Untuk kenyamanan pasien yang menggunakan insulin pendek dan tambahan, mereka memproduksi campuran siap pakai dari insulin kerja singkat dengan NPH-insulin dalam berbagai kombinasi 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 dan 50/50. Yang paling populer adalah campuran 20/80 (digunakan oleh orang dengan NIDDM dalam fase kebutuhan insulin) dan 30/70 (digunakan oleh pasien dengan IDDM dalam mode injeksi 2 kali lipat).

Indikasi untuk terapi insulin. Indikasi utama terkait dengan pengangkatan insulin untuk pengobatan diabetes:

· Diabetes mellitus tergantung insulin (diabetes tipe I).

· Pengobatan koma hiperglikemik pada diabetes (ketoasidotik, hiperosmolar, hiperlaktasidemik) - untuk indikasi ini, gunakan hanya obat aksi singkat yang diberikan secara intravena atau intramuskuler.

· Pengobatan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin dalam fase kebutuhan insulin (pasien jangka panjang dengan ketidakmampuan untuk mengontrol kadar glukosa darah dengan diet dan obat-obatan oral).

· Pengobatan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin pada wanita hamil.

· Pengobatan diabetes mellitus yang tidak tergantung insulin selama penyakit menular, ketika melakukan intervensi bedah.

Kadang-kadang insulin digunakan untuk mengobati kondisi yang tidak berhubungan dengan diabetes mellitus: 1) dalam campuran polarisasi kalium (campuran 200 ml larutan glukosa 5-10%, 40 ml larutan kalsium klorida 4% dan insulin 4-6 IU) dalam pengobatan aritmia dan hipokalemia ; 2) dalam terapi insulin-koma pada pasien dengan skizofrenia dengan gejala negatif yang nyata.

Prinsip dosis dan penggunaan insulin:

1. Pemilihan dosis insulin dilakukan di rumah sakit, di bawah kendali kadar glikemia dan di bawah pengawasan dokter yang memenuhi syarat.

2. Botol insulin harus disimpan di lemari es, untuk mencegah larutan membeku. Sebelum digunakan, insulin harus dipanaskan sampai suhu tubuh. Pada suhu kamar, sebotol insulin hanya dapat disimpan dalam pulpen.

3. Sediaan insulin harus diberikan secara subkutan, secara berkala mengubah tempat injeksi. Pasien harus mengetahui bahwa insulin yang paling lambat diserap dari jaringan subkutan paha, di jaringan bahu tingkat penyerapannya 2 kali lebih tinggi, dan dari serat perut - 4 kali. Pemberian intravena hanya mungkin untuk insulin kerja pendek, karena mereka adalah solusi sejati.

4. Dalam satu jarum suntik, insulin kerja pendek hanya dapat dicampur dengan NPH-insulin, karena Insulin ini tidak mengandung kelebihan protamin atau seng. Dalam semua insulin yang diperpanjang lainnya ada seng bebas atau protamin, yang akan mengikat insulin kerja pendek dan secara tak terduga memperlambat efeknya. Saat menyuntikkan insulin ke dalam jarum suntik, Anda harus terlebih dahulu mengumpulkan insulin kerja pendek dan baru kemudian menarik insulin kerja lama ke dalam jarum suntik.

5. Injeksi insulin dilakukan 30 menit sebelum makan untuk menyinkronkan efek insulin dengan periode glikemia postprandial.

6. Pilihan utama dosis insulin didasarkan pada berat badan ideal dan durasi penyakit.

Berat badan ideal, kg = (tinggi, cm - 100) - 10% - untuk pria;

Berat badan ideal, kg = (tinggi, cm - 100) - 15% - untuk wanita;

Tabel 8. Pilihan dosis insulin, tergantung pada durasi penyakit.

Jika pasien menerima lebih dari 0,9 U / kg insulin per hari, ini menunjukkan overdosis dan perlu untuk menurunkan dosis insulin.

7. Pengenalan insulin dilakukan sedemikian rupa untuk meniru irama alami sekresi insulin dan profil glikemik pada orang yang sehat. Gunakan 2 rejimen pengobatan utama:

· Administrasi intensif atau basis-bolus. Pasien meniru tingkat basal sekresi insulin dengan 1-2 suntikan insulin yang berkepanjangan (⅓ dosis harian) dan puncak sekresi insulin dengan menyuntikkan insulin pendek sebelum setiap makan (⅔ dosis harian). Distribusi dosis insulin pendek antara sarapan, makan siang dan makan malam dilakukan tergantung pada jumlah makanan yang dimakan dari perhitungan:

1,5-2,0 U insulin per 1 unit roti (1 XE = 50 kkal) sebelum sarapan;

0,8-1,2 U insulin selama 1 XE sebelum makan siang;

1,0-1,5 U insulin selama 1 XE sebelum makan malam.

· Cara injeksi 2 kali lipat dari campuran insulin kerja pendek dan jangka panjang. Dalam mode ini, sebelum sarapan, ⅔ dari dosis harian insulin diberikan, dan sebelum makan malam, sisanya ⅓. Dalam setiap dosis, ⅔ adalah insulin jangka panjang dan ⅓ insulin kerja pendek. Skema ini membutuhkan kepatuhan yang ketat terhadap waktu makan (terutama makan siang dan resepsi tingkat menengah - sarapan dan camilan ke-2), karena insulinemia tinggi pada siang hari karena dosis tinggi insulin yang berkepanjangan.

8. Penyesuaian dosis insulin dilakukan berdasarkan pengukuran glukosa darah puasa (sebelum makan berikutnya) dan 2 jam setelah makan. Harus diingat bahwa perubahan dosis insulin untuk 1 dosis tidak boleh melebihi 10%.

· Glikemia pagi memungkinkan untuk menilai kecukupan dosis malam insulin;

· Glikemia 2 jam setelah sarapan - dosis pagi insulin pendek.

· Glikemia sebelum makan siang - dosis pagi insulin yang berkepanjangan.

· Glikemia sebelum tidur - dosis insulin pendek untuk makan siang.

9. Ketika memindahkan pasien dari insulin xenogenik ke insulin manusia, dosis harus dikurangi 10%.

NE (Komplikasi terapi insulin):

1. Reaksi alergi terhadap insulin. Terkait dengan kehadiran dalam persiapan pengotor insulin dengan sifat antigenik. Insulin manusia jarang menyebabkan komplikasi ini. Reaksi alergi bermanifestasi sebagai gatal, terbakar, ruam di tempat suntikan. Pada kasus yang parah, perkembangan angioedema, limfadenopati (pembengkakan kelenjar getah bening) dan syok anafilaksis dapat terjadi.

2. Lipodistrofi - gangguan lipogenesis dan lipolisis di jaringan subkutan di area injeksi insulin. Dimanifestasikan dengan hilangnya serat (lipoatrofi) dalam bentuk depresi pada kulit atau pertumbuhannya dalam bentuk nodus (lipohipertrofi). Untuk pencegahannya, disarankan untuk mengganti tempat suntikan secara berkala, jangan gunakan jarum tumpul dan insulin dingin.

3. Edema insulin - terjadi pada awal pengobatan, terkait dengan penghentian poliuria dan peningkatan volume cairan intraseluler (karena masuknya glukosa ke dalam sel dan, akibatnya, tekanan osmotik intraseluler, yang memastikan aliran air ke dalam sel), meningkat. Biasanya lulus secara mandiri.

4. Fenomena "fajar". Hiperglikemia pada dini hari (antara 5-8 pagi). Hal ini disebabkan oleh ritme sirkadian sekresi hormon kontra-insular - kortisol dan STH, yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa, serta durasi efek insulin berkepanjangan yang tidak cukup, yang dimasukkan pasien sebelum makan malam. Untuk mengurangi efek ini, Anda harus menunda suntikan insulin berkepanjangan di malam hari.

5. Keadaan hipoglikemik dan koma hipoglikemik. Mereka terkait baik dengan kelebihan dosis insulin yang disuntikkan atau dengan pelanggaran rejimen terapi insulin (pemberian insulin tanpa konsumsi makanan, aktivitas fisik yang intens). Ini ditandai dengan munculnya perasaan lapar, berkeringat, pusing, penglihatan ganda, mati rasa pada bibir dan lidah. Pupil pasien melebar tajam. Pada kasus yang parah, kram otot terjadi seiring perkembangan koma. Bantuan adalah konsumsi 50,0-100,0 g gula, dilarutkan dalam air hangat atau teh, Anda bisa menggunakan permen, madu, selai. Jika pasien kehilangan kesadaran, perlu menyuntikkan 20-40 ml larutan glukosa 40% secara intravena atau mengoleskan madu ke gusinya (mengandung fruktosa, yang diserap dengan baik melalui mukosa mulut). Diharapkan untuk memperkenalkan salah satu hormon kontrainsular - 0,5 ml larutan 0,1% dari adrenalin secara subkutan atau 1-2 ml glukagon secara intramuskuler.

6. Resistensi insulin (penurunan sensitivitas jaringan terhadap aksi insulin dan kebutuhan untuk meningkatkan dosis hariannya menjadi 100-200 U). Penyebab utama resistensi insulin adalah produksi antibodi terhadap insulin dan reseptornya. Paling sering, produksi antibodi disebabkan oleh insulin xenogenik, sehingga pasien ini perlu dipindahkan ke insulin manusia. Namun, bahkan insulin manusia dapat menyebabkan pembentukan antibodi. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa ia dihancurkan oleh jaringan subkutan insulin dengan pembentukan peptida antigenik.

7. Sindrom Sommodji (overdosis insulin kronis). Penggunaan insulin dosis tinggi menyebabkan hipoglikemia pada awalnya, tetapi kemudian hiperglikemia berkembang secara refleksif (pelepasan kompensasi hormon kontrainsular - kortisol, adrenalin, glukagon) terjadi. Pada saat yang sama, lipolisis dan ketogenesis distimulasi, ketoasidosis berkembang. Sindrom ini dimanifestasikan oleh fluktuasi tajam kadar glukosa darah pada siang hari, episode hipoglikemia, ketoasidosis, dan ketonuria tanpa glikosuria, peningkatan nafsu makan dan kenaikan berat badan meskipun mengalami diabetes yang parah. Untuk menghilangkan sindrom ini, Anda perlu mengurangi dosis insulin.

FV: botol dan kartrid 5 dan 10 ml dengan aktivitas 40 U / ml dan 100 U / ml.

Persiapan insulin baru.

Persiapan insulin kerja ultrashort.

Lizproinsulin (Lysproinsuline, Humalog). Bentuk insulin tradisional dalam larutan dan kompleks heksamerik jaringan subkutan, yang agak memperlambat penyerapannya ke dalam darah. Dalam lisproinsulin, urutan asam amino diubah pada posisi 28 dan 29 rantai B dengan β-pro-lys-yl-pro-. Perubahan ini tidak mempengaruhi pusat aktif insulin, yang berinteraksi dengan reseptor, tetapi mengurangi kemampuannya untuk membentuk hexamer dan dimer 300 kali.

Efek insulin lispro sudah dimulai dalam 12-15 menit, dan efek maksimum berlangsung selama 1-2 jam, dengan total durasi 3-4 jam.Kinetika efek ini mengarah ke kontrol fisiologis glikemia postprandial dan lebih jarang menyebabkan keadaan hipoglikemik di antara waktu makan.

Lizproinsulin harus dimasukkan segera sebelum makan atau segera setelah itu. Ini terutama nyaman pada anak-anak, karena Pengenalan insulin normal mensyaratkan bahwa seseorang makan jumlah kalori yang diukur secara ketat, tetapi nafsu makan anak tergantung pada suasana hatinya, tingkah dan orang tua tidak selalu bisa meyakinkan dia untuk makan dalam jumlah makanan yang tepat. Lizproinsulin dapat dimasukkan setelah makan, menghitung jumlah kalori yang diterima anak.

FV: 10 ml botol (40 dan 100 U / ml), 1,5 dan 3 ml kartrid (100 U / ml).

Aspartsinsulin (aspart insuline, NovoRapide). Ini juga merupakan insulin ultrashort yang dimodifikasi. Diperoleh dengan mengganti residu prolin dengan asam aspartat pada posisi 28 rantai B. Ini diberikan segera sebelum makan, sementara dimungkinkan untuk mencapai pengurangan glikemia postprandial yang lebih jelas dibandingkan dengan pemberian insulin reguler.

FV: kartrid 1,5 dan 3 ml (100 U / ml)

Persiapan insulin, kehilangan tindakan puncak.

Glargininsulin (Glargineinsuline). Insulin dengan tiga substitusi dalam rantai polipeptida: glisin pada posisi 21 rantai-A dan residu arginin tambahan pada posisi 31 dan 32 rantai-B. Substitusi semacam itu mengarah pada perubahan titik isoelektrik dan kelarutan insulin. Dibandingkan dengan NPH insulins, kurva konsentrasi glargine lebih rata dan puncak aksi kurang jelas.

Insulin ini direkomendasikan untuk digunakan dalam pemodelan sekresi insulin basal pada individu dengan rejimen terapi insulin intensif.

Persiapan insulin untuk penggunaan enteral.

Saat ini dikembangkan persiapan insulin untuk pemberian oral. Untuk melindungi dari kerusakan oleh enzim proteolitik, insulin dalam sediaan tersebut ditempatkan dalam aerosol khusus (Oraline, Generex), yang disemprotkan pada mukosa mulut atau dalam gel (Ransuline), yang diambil secara oral. Obat terakhir dikembangkan di Akademi Ilmu Kedokteran Rusia.

Kerugian utama dari obat-obatan ini pada tahap ini adalah ketidakmungkinan dosis yang cukup akurat tingkat penyerapannya bervariasi. Namun, ada kemungkinan bahwa obat ini akan menemukan penggunaannya pada orang dengan diabetes insulin-independen dalam fase permintaan insulin sebagai alternatif untuk pemberian insulin subkutan.

Dalam beberapa tahun terakhir, ada laporan yang menjadi perhatian Merck Co. meneliti zat yang terkandung dalam jamur, parasit pada daun dari beberapa spesies tanaman Afrika. Seperti data awal menunjukkan, senyawa ini dapat dianggap sebagai reseptor insulin pengaktif insulinomimetik organ target.

Insulin adalah hormon termuda.

Struktur

Insulin adalah protein yang terdiri dari dua rantai peptida A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Secara total, 51 asam amino hadir dalam insulin manusia dewasa dan berat molekulnya adalah 5,7 kDa.

Sintesis

Insulin disintesis dalam sel-β pankreas dalam bentuk preproinsulin, di ujung-N yang merupakan urutan sinyal asam amino terminal 23, yang berfungsi sebagai konduktor untuk seluruh molekul ke dalam rongga retikulum endoplasma. Di sini, urutan terminal segera dibelah dan proinsulin diangkut ke peralatan Golgi. Pada tahap ini, rantai-A, rantai-B dan C-peptida hadir dalam molekul proinsulin (menghubungkan adalah penghubung). Dalam peralatan Golgi, proinsulin dikemas dalam butiran sekretori bersama dengan enzim yang diperlukan untuk "pematangan" hormon. Saat butiran dipindahkan ke membran plasma, jembatan disulfida terbentuk, pengikat C-peptida (31 asam amino) dipotong dan molekul insulin akhir terbentuk. Dalam butiran jadi, insulin berada dalam kondisi kristal dalam bentuk heksamer yang terbentuk dengan partisipasi dua ion Zn 2+.

Skema Sintesis Insulin

Regulasi sintesis dan sekresi

Sekresi insulin terjadi terus menerus, dan sekitar 50% insulin yang dilepaskan dari sel β sama sekali tidak terkait dengan asupan makanan atau pengaruh lainnya. Pada siang hari, pankreas melepaskan sekitar 1/5 cadangan insulin di dalamnya.

Stimulator utama sekresi insulin adalah peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah di atas 5,5 mmol / l, sekresi maksimum mencapai 17-28 mmol / l. Ciri khusus stimulasi ini adalah peningkatan sekresi insulin biphasic:

  • Fase pertama berlangsung 5-10 menit dan konsentrasi hormon dapat meningkat 10 kali lipat, setelah itu jumlahnya menurun,
  • Fase kedua dimulai kira-kira 15 menit setelah timbulnya hiperglikemia dan berlanjut sepanjang seluruh periode, yang mengarah ke peningkatan kadar hormon sebesar 15-25 kali.

Semakin lama konsentrasi glukosa darah tetap, semakin besar jumlah sel-B yang terhubung dengan sekresi insulin.

Induksi sintesis insulin terjadi dari saat penetrasi glukosa ke dalam sel ke terjemahan mRNA insulin. Ini diatur oleh peningkatan transkripsi gen insulin, peningkatan stabilitas mRNA insulin dan peningkatan terjemahan mRNA insulin.

Aktivasi sekresi insulin

1. Setelah glukosa menembus ke dalam sel-β (melalui GluT-1 dan GluT-2), ia difosforilasi oleh hexokinase IV (glucokinase, memiliki afinitas rendah terhadap glukosa),

2. Selanjutnya, glukosa dioksidasi oleh aerob, sedangkan laju oksidasi glukosa secara linear tergantung pada kuantitasnya,

3. Akibatnya, ATP terakumulasi, yang jumlahnya juga secara langsung tergantung pada konsentrasi glukosa dalam darah,

4. Akumulasi ATP merangsang penutupan saluran K + ionik, yang mengarah ke depolarisasi membran,

5. Depolarisasi membran menyebabkan pembukaan saluran Ca 2+ yang bergantung pada potensial dan masuknya ion Ca 2+ ke dalam sel,

6. Ion Ca 2+ yang masuk mengaktifkan fosfolipase C dan memicu mekanisme transduksi sinyal kalsium-fosfolipid untuk membentuk DAG dan inositol-trifosfat (JIKA3),

7. Munculnya IF3 dalam sitosol membuka saluran Ca 2+ dalam retikulum endoplasma, yang mempercepat akumulasi ion Ca 2+ dalam sitosol,

8. Peningkatan tajam konsentrasi ion Ca 2+ di dalam sel mengarah pada transfer granula sekretori ke membran plasma, fusi mereka dengannya dan eksositosis kristal insulin dewasa ke luar,

9. Selanjutnya, peluruhan kristal, pemisahan ion Zn 2+ dan pelepasan molekul insulin aktif ke dalam aliran darah.

Skema regulasi intraseluler sintesis insulin dengan partisipasi glukosa

Mekanisme terkemuka yang dijelaskan dapat disesuaikan dalam satu arah atau yang lain di bawah pengaruh sejumlah faktor lain, seperti asam amino, asam lemak, hormon gastrointestinal dan hormon lainnya, regulasi saraf.

Dari asam amino, lisin dan arginin paling signifikan mempengaruhi sekresi hormon. Tetapi dengan sendirinya, mereka hampir tidak merangsang sekresi, efeknya tergantung pada adanya hiperglikemia, yaitu. asam amino hanya mempotensiasi kerja glukosa.

Asam lemak bebas juga merupakan faktor yang merangsang sekresi insulin, tetapi juga hanya di hadapan glukosa. Ketika hipoglikemia mereka memiliki efek sebaliknya, menekan ekspresi gen insulin.

Logikanya adalah sensitivitas positif sekresi insulin terhadap aksi hormon saluran pencernaan - incretin (enteroglucagon dan insulinotropic polypeptide yang bergantung pada glukosa), cholecystokinin, secretin, gastrin, polypeptide inhibitor lambung.

Meningkatkan sekresi insulin dengan kontak yang lama dengan hormon somatotropik, ACTH dan glukokortikoid, estrogen, progestin secara klinis penting dan sampai batas tertentu berbahaya. Ini meningkatkan risiko penipisan sel-β, penurunan sintesis insulin dan terjadinya diabetes mellitus yang bergantung pada insulin. Ini dapat diamati ketika menggunakan hormon-hormon ini dalam terapi atau dalam patologi yang terkait dengan hiperfungsi mereka.

Regulasi saraf sel β pankreas meliputi regulasi adrenergik dan kolinergik. Setiap tekanan (aktivitas emosional dan / atau fisik, hipoksia, hipotermia, cedera, luka bakar) meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatik dan menghambat sekresi insulin akibat aktivasi α2-adrenoreseptor. Di sisi lain, stimulasi β2-adrenoreseptor menyebabkan peningkatan sekresi.

Sekresi insulin juga dikendalikan oleh n.vagus, yang pada gilirannya dikendalikan oleh hipotalamus, yang sensitif terhadap konsentrasi glukosa darah.

Target

Organ target insulin mencakup semua jaringan yang memiliki reseptor untuk itu. Reseptor insulin ditemukan di hampir semua sel kecuali sel saraf, tetapi dalam jumlah yang berbeda. Sel-sel saraf tidak memiliki reseptor insulin, karena itu tidak menembus penghalang darah-otak.

Reseptor insulin adalah glikoprotein yang dibangun dari dua dimer, yang masing-masing terdiri dari subunit α dan β, (αβ)2. Kedua subunit dikodekan oleh satu gen kromosom 19 dan terbentuk sebagai hasil dari proteolisis parsial dari satu prekursor tunggal. Waktu paruh reseptor adalah 7-12 jam.

Ketika insulin berikatan dengan reseptor, konformasi dari reseptor berubah dan mereka berikatan satu sama lain, membentuk mikroagregat.

Pengikatan insulin dengan reseptor memulai kaskade enzimatik reaksi fosforilasi. Pertama-tama, residu tirosin yang diautofosforilasi pada domain intraseluler dari reseptor itu sendiri. Ini mengaktifkan reseptor dan mengarah ke fosforilasi residu serin pada protein spesifik yang disebut substrat reseptor insulin (SIR, atau lebih sering IRS dari substrat reseptor insulin Inggris). Ada empat jenis IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Substrat reseptor insulin juga termasuk protein Grb-1 dan Shc, yang berbeda dari urutan asam amino IRS.

Dua mekanisme untuk menyadari efek insulin

Acara lebih lanjut dibagi menjadi dua area:

1. Proses yang terkait dengan aktivasi fosfoinositol-3-kinase - terutama mengendalikan reaksi metabolisme dari metabolisme protein, karbohidrat dan lipid (efek insulin yang cepat dan sangat cepat). Ini juga termasuk proses yang mengatur aktivitas transporter glukosa dan penyerapan glukosa.

2. Reaksi yang terkait dengan aktivitas enzim MAP kinase - secara umum, mereka mengontrol aktivitas kromatin (efek insulin yang lambat dan sangat lambat).

Namun, pembagian seperti itu bersifat kondisional, karena ada enzim dalam sel yang sensitif terhadap aktivasi kedua jalur kaskade.

Reaksi yang terkait dengan aktivitas phosphatidylinositol-3-kinase

Setelah aktivasi, protein IRS dan sejumlah protein tambahan berkontribusi pada fiksasi enzim heterodimerik phosphoinositol-3-kinase yang mengandung p85 regulasi (namanya berasal dari protein MM 85 kDa) dan subunit p110 katalitik pada membran. Kinase ini memfosforilasi membran fosfatidil inositol fosfat pada posisi ke-3 menjadi fosfatidil inositol-3,4-difosfat (PIP2) dan sebelum phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3). Dianggap sebagai pip3 dapat bertindak sebagai jangkar membran untuk elemen lain di bawah aksi insulin.

Efek phosphatidylinositol-3-kinase pada phosphatidylinositol-4,5-diphosphate

Setelah pembentukan fosfolipid ini, protein kinase PDK1 (3-phosphoinositide dependent protein kinase-1) diaktifkan, yang bersama-sama dengan protein kinase DNA (DNA-PK, protein kinase tergantung-DNA-Inggris, DNA-PK), memfosforilasi dua kali protein kinase B AKT1, Bahasa Inggris RAC-alpha serine / threonine-protein kinase), yang melekat pada membran melalui PIP3.

Fosforilasi mengaktifkan protein kinase B (AKT1), ia meninggalkan membran dan bergerak ke dalam sitoplasma dan inti sel, di mana ia memfosforilasi berbagai protein target (lebih dari 100 buah), yang memberikan respons seluler lebih lanjut:

Mekanisme fosfoinositol 3-kinase aksi insulin
  • khususnya, itu adalah aksi protein kinase B (AKT1) yang mengarah pada pergerakan transporter glukosa GluT-4 ke membran sel dan ke penyerapan glukosa oleh miosit dan adiposit.
  • juga, misalnya, protein aktif kinase B (AKT1) memfosforilasi dan mengaktifkan fosfodiesterase (PDE), yang menghidrolisis cAMP menjadi AMP, dengan hasil bahwa konsentrasi cAMP dalam sel target berkurang. Karena dengan partisipasi cAMP, protein kinase A diaktifkan, yang menstimulasi glikogen TAG-lipase dan fosforilase, sebagai hasil dari insulin dalam adiposit, lipolisis ditekan, dan di hati, glikogenolisis dihentikan.
Reaksi Aktivasi Fosfodiesterase
  • Contoh lain adalah aksi protein kinase B (AKT) pada glikogen sintase kinase. Fosforilasi kinase ini menonaktifkannya. Akibatnya, ia tidak dapat bekerja pada glikogen sintase, memfosforilasi dan menonaktifkannya. Dengan demikian, efek insulin mengarah pada retensi glikogen sintase dalam bentuk aktif dan sintesis glikogen.

Reaksi yang terkait dengan aktivasi jalur MAP kinase

Pada awal jalur ini, substrat reseptor insulin lain ikut berperan - protein Shc (Src (domain homologi 2 yang mengandung protein transformed 1)), yang berikatan dengan reseptor insulin teraktivasi (diautofosforilasi). Selanjutnya, Shc-protein berinteraksi dengan Grb-protein (protein terikat faktor pertumbuhan reseptor) dan memaksanya untuk bergabung dengan reseptor.

Juga di dalam membran protein Ras selalu hadir, yang dalam keadaan tenang terkait dengan PDB. Di dekat protein Ras ada protein "tambahan" - GEF (faktor penukaran GTF) dan SOS (anak berinti tujuh) dan protein GAP (faktor pengaktif GTPase).

Pembentukan kompleks protein Shc-Grb mengaktifkan kelompok GEF-SOS-GAP dan mengarah pada penggantian PDB dengan GTP dalam protein Ras, yang menyebabkan aktivasi (kompleks Ras-GTP) dan transmisi sinyal ke protein kinase Raf-1.

Ketika mengaktifkan protein kinase Raf-1, ia menempel pada membran plasma, memfosforilasi kinase tambahan pada residu tirosin, serin, dan treonin, dan juga berinteraksi secara bersamaan dengan reseptor insulin.

Selanjutnya, Raf-1 phosphorylates (diaktifkan) yang diaktifkan MAPK-K, protein kinase dari MAPK (protein kinase yang diaktifkan mitogen Inggris, juga disebut MEK, Inggris MAPK / ERK kinase), yang pada gilirannya memfosforilasi enzim MAPK (MAP kinase, atau ERK, kinase yang diatur sinyal ekstraseluler bahasa Inggris).

1. Setelah mengaktifkan MAP-kinase, langsung atau melalui kinase tambahan, memfosforilasi protein sitoplasma, mengubah aktivitasnya, misalnya:

  • aktivasi fosfolipase A2 mengarah ke penghapusan asam arakidonat dari fosfolipid, yang kemudian diubah menjadi eikosanoid,
  • aktivasi ribosomal kinase memicu penerjemahan protein,
  • aktivasi protein fosfatase menyebabkan defosforilasi banyak enzim.

2. Efek skala sangat besar adalah transfer sinyal insulin ke nukleus. MAP kinase secara independen memfosforilasi dan dengan demikian mengaktifkan sejumlah faktor transkripsi, memastikan pembacaan gen tertentu yang penting untuk pembelahan, diferensiasi, dan respons seluler lainnya.

Jalur yang bergantung pada MAP untuk efek insulin

Salah satu protein yang terkait dengan mekanisme ini adalah faktor transkripsi CREB (eng. CAMP response element-binding protein). Dalam keadaan tidak aktif, faktornya adalah defosforilasi dan tidak mempengaruhi transkripsi. Di bawah aksi pengaktifan sinyal, faktor tersebut mengikat sekuens CRE-DNA tertentu (elemen CAMP-respons), memperkuat atau memperlemah pembacaan informasi dari DNA dan implementasinya. Selain jalur MAP-kinase, faktor sensitif terhadap jalur pensinyalan yang terkait dengan protein kinase A dan kalsium-kalmodulin.

Kecepatan efek insulin

Efek biologis dari insulin dibagi dengan laju perkembangan:

Efek sangat cepat (detik)

Efek-efek ini terkait dengan perubahan transpor membran:

1. Aktivasi Na + / K + -ATPases, yang menyebabkan pelepasan ion Na + dan masuknya ion K + ke dalam sel, yang mengarah ke hiperpolarisasi membran sel sensitif insulin (kecuali hepatosit).

2. Aktivasi penukar Na + / H + pada membran sitoplasma dari banyak sel dan keluar dari sel ion H + dengan imbalan ion Na +. Efek ini penting dalam patogenesis hipertensi pada diabetes mellitus tipe 2.

3. Penghambatan membran Ca 2+ -ATPases menyebabkan keterlambatan ion Ca 2+ dalam sitosol sel.

4. Keluar pada membran miosit dan adiposit transporter glukosa GluT-4 dan peningkatan 20-50 kali volume transpor glukosa ke dalam sel.

Efek cepat (menit)

Efek cepat adalah perubahan dalam tingkat fosforilasi dan defosforilasi enzim metabolik dan protein pengatur. Hasilnya, aktivitas bertambah.

  • glikogen sintase (penyimpanan glikogen),
  • glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvat kinase (glikolisis),
  • piruvat dehidrogenase (mendapatkan asetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reductase (sintesis kolesterol),
  • asetil-SCA-karboksilase (sintesis asam lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (jalur pentosa fosfat),
  • phosphodiesterase (penghentian efek memobilisasi hormon adrenalin, glukagon, dll).

Efek lambat (menit hingga jam)

Efek lambat adalah perubahan laju transkripsi gen protein yang bertanggung jawab untuk metabolisme, pertumbuhan dan pembelahan sel, misalnya:

1. Induksi sintesis enzim

  • glukokinase dan piruvat kinase (glikolisis),
  • ATP-sitrat lyase, asetil-SCA-karboksilase, sintase asam lemak, sitosolat malat dehidrogenase (sintesis asam lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (jalur pentosa fosfat),

2. Represi sintesis mRNA, misalnya, untuk PEP carboxykinase (glukoneogenesis).

3. Meningkatkan fosforilasi serum protein ribosom S6, yang mendukung proses penerjemahan.

Efek sangat lambat (jam sehari)

Efek yang sangat lambat mewujudkan mitogenesis dan reproduksi sel. Misalnya, efek ini termasuk

1. Peningkatan sintesis somatomedin di hati, tergantung pada hormon pertumbuhan.

2. Meningkatkan pertumbuhan sel dan proliferasi sinergisme dengan somatomedin.

3. Transisi sel dari fase G1 ke fase S dari siklus sel.

Patologi

Hipofungsi

Diabetes mellitus tergantung insulin dan tidak tergantung insulin. Untuk mendiagnosis patologi ini di klinik secara aktif gunakan tes stres dan penentuan konsentrasi insulin dan C-peptida.

Baca Lebih Lanjut Tentang Diabetes

Gejala Diabetes

Indeks Glikemik