Jenis pil antidiabetes

  • Analisis

Ada enam jenis obat hipoglikemik tablet, serta kombinasi siap pakai, yang hanya digunakan pada diabetes tipe 2:

Biguanides (metformin)

Biguanides termasuk satu obat yang disebut metformin. Ini telah digunakan sebagai obat hipoglikemik sejak 1994. Ini adalah salah satu dari dua obat anti penurun yang paling sering diresepkan (yang kedua adalah sulfonamid, lihat di bawah). Ini mengurangi aliran glukosa dari hati ke dalam darah dan juga meningkatkan sensitivitas insulin dari jaringan yang tergantung insulin. Tablet mengandung 500, 850 atau 1000 mg obat. Dosis awal - 1 tabel. (500, 850 atau 1000 mg). Setelah 10-15 hari, dosis obat meningkat 1 tabel. jika perlu. Dosis pemeliharaan biasanya 1,7 g / hari, diresepkan 1-2 kali sehari, dan maksimum 2,55-3,0 g / hari. Ini biasanya diminum 2 kali sehari, tetapi ada obat-obatan berkepanjangan yang diminum sekali sehari. Ini harus diambil selama atau setelah makan. Dia memasuki jaringan farmasi dengan berbagai nama yang diberikan oleh produsen:

Bagomet (Argentina) - long-acting, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rusia, JSC Akrikhin) - 500, 850 dan 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Prancis) - 500, 850 dan 1000 mg / tab.

Glucophage Long (Glucophage Long) (Prancis) - aksi berkepanjangan, 500 mg / tab.

Siofor (Jerman) - 500, 850 dan 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Rusia, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) –500, 850 dan 1000 mg / tab.

Selain fakta bahwa metformin mengurangi kadar glukosa darah, metformin juga memiliki kualitas positif berikut:

Risiko rendah hipoglikemia

Mengurangi tingkat lemak darah jahat yang menjadi predisposisi terjadinya aterosklerosis

Mempromosikan penurunan berat badan

Ini dapat dikombinasikan dengan insulin dan obat penurun gula lainnya jika tidak cukup efektif dengan sendirinya.

Metformin juga memiliki efek samping yang tidak diinginkan yang harus didiskusikan dengan dokter Anda jika ia meresepkan metformin untuk Anda:

Di awal janji, itu bisa menyebabkan diare, kembung, kehilangan nafsu makan dan mual. Fenomena ini secara bertahap menghilang, tetapi ketika muncul, disarankan untuk mengurangi dosis yang ditentukan untuk sementara waktu sampai efek samping ini hilang atau berkurang.

Ini tidak dapat diambil dengan gagal ginjal, jantung yang parah atau insufisiensi paru, penyakit hati. Obat harus dihentikan jika terjadi penurunan tajam dalam metabolisme, yang membutuhkan rawat inap. Juga, itu tidak boleh diambil sebelum studi x-ray yang akan datang dengan kontras yang mengandung yodium.

Kasus perkembangan koma (asam laktat), ketika ia diangkat tanpa memperhitungkan kontraindikasi

Jika Anda menyalahgunakan alkohol, minum obat jantung tertentu, atau Anda berusia lebih dari 80 tahun, maka metformin kemungkinan besar bukan untuk Anda.

Dengan pemberian metformin jangka panjang, defisiensi vitamin B 2 dapat terjadi, manifestasinya harus dipantau.

Clay

Dua persiapan disebut sebagai glinida: repaglinide (Novonorm) dan nateglinide (Starlix). Obat-obat ini merangsang produksi insulin oleh pankreas. Mereka terutama direkomendasikan bagi mereka yang memiliki kadar glukosa darah setelah makan dan diminum 3 kali sehari sebelum masing-masing makanan utama. Mereka tidak ada artinya untuk bergabung dengan sulfonamida, karena mereka bertindak dengan cara yang sama. Di apotek, mereka disajikan dengan nama:

Starlix (Starlix) (Swiss / Italia, Novartis Pharma) - nateglinide 60 atau 120 mg / tab. Sebagai aturan, obat tersebut diminum segera sebelum makan. Interval waktu antara mengonsumsi obat dan makan tidak boleh lebih dari 30 menit. Ketika digunakan sebagai satu-satunya obat penurun glukosa, dosis yang dianjurkan adalah 120 mg 3 kali / hari. (sebelum sarapan, makan siang dan makan malam). Jika rejimen dosis ini gagal mencapai efek yang diinginkan, dosis tunggal dapat ditingkatkan menjadi 180 mg. Koreksi rejimen dosis dilakukan berdasarkan indikator HbA1c reguler dan 1 kali dalam 3 bulan, ditentukan dan indikator glikemia 1-2 jam setelah makan. Dapat digunakan dalam kombinasi dengan metformin. Dalam kasus penambahan Starlix ke metformin, ia ditunjuk dengan dosis 120 mg 3 kali / hari. sebelum makan utama. Jika selama pengobatan dengan metformin, nilai HbA1c mendekati target, dosis Starlix dapat dikurangi menjadi 60 mg 3 kali / hari.

Novonorm (Novonorm) (Denmark, Novo-Nordisk Company) - Repaglinide 0,5, 1,0 atau 2 mg / tab. Dosis awal adalah 0,5 mg jika pengobatan dengan obat hipoglikemik preformed belum pernah diresepkan sebelumnya atau ketika tingkat HbA 1 c 3.5 adalah 1 / 2-1 tablet 1 kali / hari. Dengan efektivitas yang tidak memadai, dosis obat ditingkatkan secara bertahap. Dosis harian rata-rata adalah 3 tablet (10,5 mg). Dosis harian maksimum adalah 4 tablet (14 mg).

Obat harus diminum sebelum makan, tanpa mengunyah dan mencuci dengan sedikit cairan. Dosis harian obat, hingga 2 tablet, biasanya harus diminum 1 kali / hari. - Di pagi hari, sebelum sarapan. Dosis yang lebih tinggi dibagi menjadi asupan pagi dan malam, yaitu, diambil 2 kali sehari. Ketika Anda melewatkan satu asupan obat, pil berikutnya harus diambil pada waktu yang biasa, dan Anda tidak boleh mengambil dosis yang lebih tinggi.

Maninil 5 (Maninil 5) (Jerman, perusahaan Berlin Hemi,) - glibenclamide (tidak termikronisasi!) 5 mg / tab. Dosis awal obat Maninil 5 adalah 2,5 mg 1 kali / hari. Efek pengurangan gula dari obat Maninil 5 berkembang setelah 2 jam dan berlangsung selama 12 jam. Dengan kurang efektifnya di bawah pengawasan dokter, dosis obat secara bertahap meningkat 2,5 mg / hari. dengan interval 3-5 hari untuk mencapai dosis harian yang dibutuhkan untuk menstabilkan metabolisme karbohidrat. Meningkatkan dosis lebih dari 15 mg / hari. praktis tidak disertai dengan peningkatan efek penurun glukosa. Frekuensi minum obat Maninil 5 - 1-3 kali / hari Obat harus diminum 20-30 menit sebelum makan. Ketika beralih dari agen hipoglikemik lainnya dengan mekanisme aksi yang serupa, Maninil 5 diresepkan sesuai dengan skema yang diberikan di atas, dan persiapan sebelumnya dibatalkan. Ketika beralih dari metformin, dosis harian awal adalah 2,5 mg, jika perlu, dosis harian ditingkatkan setiap 5-6 hari sebesar 2,5 mg untuk mencapai kompensasi. Dengan tidak adanya kompensasi selama 4-6 minggu, perlu untuk menyelesaikan masalah melakukan terapi kombinasi dengan tablet hipoglikemik tablet dari kelas lain atau insulin (lihat algoritma pengobatan untuk T2D di bawah). Dengan penurunan glikemia yang tidak cukup pada waktu perut kosong, dosis dapat dibagi menjadi 2 dosis - pagi dan sore hari dengan interval 12 jam (biasanya 2 tablet di pagi hari dan 1 tablet di malam hari).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Prancis, perusahaan Servis) - obat gliclazide Modified Release (MV) 60 mg / tab. Perusahaan "Servier" beralih ke produksi obat dengan dosis 60 mg / tab. bukannya dosis 30 mg / tab yang dirilis sebelumnya, dan mulai dirilis di Rusia (wilayah Moskow). Lebih baik untuk mengambil obat saat sarapan - menelannya utuh, tidak dikunyah atau dicincang. Obat ini diminum 1 kali sehari.

Dosis awal yang direkomendasikan untuk orang dewasa (termasuk untuk orang tua ≥ 65 tahun) - 30 mg 1 kali sehari (1/2 tablet 60 mg). Dalam kasus kontrol diabetes yang memadai, obat dalam dosis ini dapat digunakan untuk terapi pemeliharaan. Dengan kontrol glikemik yang tidak adekuat, dosis harian obat dapat ditingkatkan secara konsisten menjadi 60, 90 atau 120 mg. Jika Anda melewatkan satu atau lebih dosis obat, Anda tidak boleh mengambil dosis yang lebih tinggi pada dosis berikutnya, dosis yang terlewatkan harus diambil pada hari berikutnya.

Peningkatan dosis dimungkinkan tidak lebih awal dari setelah 1 bulan terapi obat dalam dosis yang ditentukan sebelumnya. Pengecualiannya adalah ketika kadar glukosa darah tidak menurun setelah 2 minggu terapi. Dalam kasus tersebut, dosis obat dapat ditingkatkan 2 minggu setelah dimulainya pengobatan. Dosis harian maksimum yang disarankan obat adalah 120 mg dalam 1 penerimaan. 1 tablet dengan rilis modifikasi 60 mg setara dengan 2 tablet dengan rilis modifikasi 30 mg. Kehadiran takik pada tablet 60 mg memungkinkan Anda untuk membagi tablet dan mengambil dosis harian 30 mg (1/2 tablet 60 mg) dan, jika perlu, 90 mg (1 tablet 60 mg dan 1/2 tablet 60 mg). Penyesuaian dosis obat jika insufisiensi ginjal dari keparahan ringan sampai sedang tidak diperlukan.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rusia, JSC Akrikhin) - Rilis Modifikasi Glyclazide (MV) 30 mg / tab. Aturan untuk mengambil dan dosis obat adalah sama dengan Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Setelah minum obat, efek hipoglikemik berkembang setelah 1-1,5 jam, tindakan maksimum - setelah 2-3 jam, durasi tindakan - 12 jam.Obat ini diberikan secara oral dengan dosis awal 15 mg (1/2 tablet) selama sarapan, pada awal penerimaan. makanan

Amaril (A maryl) (Prancis, tegas "Sanofi") - glimepiride 1, 2, 3 atau 4 mg / tab. Tablet harus diambil utuh, bukan cair, diperas dengan jumlah cairan yang cukup (sekitar 1/2 gelas). Dosis awal obat adalah 1 mg 1 kali / hari. Jika perlu, dosis harian dapat ditingkatkan secara bertahap (dengan interval 1-2 minggu) dengan urutan sebagai berikut: 1-2 -3 -4 -6 -8 mg per hari. Dosis efektif obat tidak melebihi, paling sering, 4 mg / hari. Dosis lebih dari 6 mg / hari. jarang digunakan. Dosis harian diresepkan dalam 1 resepsi, sebagai aturan, segera sebelum sarapan lengkap atau, jika dosis pagi tidak diambil, segera sebelum makan utama pertama. Tidak ada hubungan yang pasti antara dosis Amaril dan obat penurun glukosa oral lainnya. Ketika mentransfer dari sediaan tersebut ke Amaril, dosis harian awal yang disarankan dari yang terakhir adalah 1 mg, bahkan jika mereka dipindahkan ke Amaril dari dosis maksimum agen hipoglikemik oral lain. Dengan diabetes mellitus yang tidak cukup terkontrol, ketika menggunakan glimepiride atau metformin dalam dosis harian maksimum, pengobatan dapat dimulai dengan kombinasi kedua obat ini. Dalam hal ini, pengobatan sebelumnya dengan glimepiride atau metformin berlanjut pada dosis yang sama, dan pemberian metformin atau glimepiride tambahan dimulai dari dosis rendah, yang kemudian dititrasi tergantung pada level kontrol metabolisme target, hingga dosis harian maksimum.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, perusahaan "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepiride 4 mg / tab. Petunjuk penggunaan, lihat Amaril.

Glimepiride (G limepirid e) (Rusia, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepiride 2, 3 dan 4 mg / tab. Petunjuk penggunaan, lihat Amaril.

Diamerid (Rusia, JSC Akrikhin) - glimepiride 1, 2, 3 atau 4 mg / tab. Petunjuk penggunaan, lihat Amaril.

Tablet Kombinasi

Untuk mengurangi jumlah pil yang diambil dan kombinasi dari dua obat penurun gula dalam satu pil diciptakan. Ada kombinasi yang disukai dari obat penurun glukosa. Secara khusus, metformin saat ini direkomendasikan untuk diresepkan sebagai obat penurun glukosa awal. Akibatnya, justru Metformin yang ternyata, sebagai suatu peraturan, obat wajib dari pengobatan kombinasi. Dari sini jelas bahwa obat kombinasi modern adalah metformin + beberapa obat hipoglikemik lainnya. Jadi, di apotek Anda dapat membeli metformin dalam kombinasi dengan obat-obatan ini:

Bagomet plus (Argentina, perusahaan "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenclamide 2,5 / 5.0 mg + metformin 500 mg. Biasanya dosis awal adalah 1 tablet Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg atau 500 mg / 5,0 mg 1 kali / hari. Jika perlu, setiap 1-2 minggu setelah dimulainya pengobatan, dosis obat dikoreksi tergantung pada tingkat glukosa dalam darah. Ketika mengganti terapi kombinasi sebelumnya dengan metformin dan glibenclamide, 1-2 tablet Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg atau 500 mg / 5 mg (tergantung pada dosis sebelumnya) diresepkan 2 kali sehari - di pagi dan sore hari. Dosis harian maksimum adalah 4 tablet obat (500 mg / 2,5 mg atau 500 mg / 5 mg, yaitu 2 g metformin / 20 mg glibenclamide). Tablet harus dikonsumsi bersamaan dengan makanan.

Glibomet (G libomet) (Jerman, perusahaan "Berlin-Chemie") - glibenclamide 2,5 / 5.0 mg + metformin 400 mg. Dosis awal 1-3 tablet / hari. dengan pemilihan bertahap lebih lanjut dari dosis efektif untuk mencapai kompensasi penyakit yang stabil. Regimen optimal adalah 2 kali / hari. (pagi dan sore) sambil makan. Dosis maksimum 5 tab / Hari.

Glucovance (Prancis, MERCK SANTE) - glibenclamide 2,5+ metformin 500 mg. Dosis awal adalah 1 tab. / Hari (2,5 mg / 500 mg atau 5 mg / 500 mg). Disarankan untuk meningkatkan dosis dengan tidak lebih dari 5 mg glibenclamide / 500 mg metformin per hari setiap 2 minggu atau lebih hingga target glikemia tercapai. Dosis harian maksimum adalah 4 tablet obat Glucovans 5 mg / 500 mg atau 6 tablet obat Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Regimen dosis untuk dosis 2,5 mg / 500 mg dan 5 mg / 500 mg:

- 1 kali / hari, di pagi hari saat sarapan - dengan penunjukan 1 tablet per hari;

- 2 kali / hari, pagi dan sore hari - dengan penunjukan 2 atau 4 tablet per hari.

Rejimen dosis untuk dosis 2,5 mg / 500 mg:

- 3 kali / hari, di pagi hari, sore dan malam hari - dengan penunjukan 3, 5 atau 6 tablet per hari.

Regimen dosis untuk dosis 5 mg / 500 mg:

- 3 kali / hari., Di pagi hari, sore dan malam hari - dengan penunjukan 3 tablet per hari.

Tablet harus dikonsumsi bersamaan dengan makanan. Setiap asupan obat harus disertai dengan makanan dengan kandungan karbohidrat yang cukup tinggi untuk mencegah timbulnya hipoglikemia. Pergantian terapi kombinasi sebelumnya dengan metformin dan glibenclamide: dosis awal tidak boleh melebihi dosis harian glibenclamide (atau dosis setara dengan obat sulfonylurea lain) dan metformin, yang diambil sebelumnya. Pada usia tua, dosis ditentukan oleh keadaan fungsi ginjal, yang secara teratur dinilai selama pengobatan. Dosis awal untuk mereka tidak boleh lebih dari 1 tablet obat Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rusia, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenclamide 2,5 mg + metformin 400 mg. Biasanya, dosis awal adalah 1 tablet Gluconorm 2,5 mg / 400 mg per hari. Setiap 1-2 minggu setelah dimulainya pengobatan, dosis obat dikoreksi tergantung pada tingkat glukosa darah. Ketika mengganti terapi kombinasi sebelumnya dengan metformin dan glibeklamida, 1 hingga 2 tablet glukonorm diresepkan, tergantung pada dosis sebelumnya dari masing-masing komponen. Dosis harian maksimum adalah 5 tablet Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Rusia, JSC Akrikhin) - gliclazide 40 mg + metformin 500 mg. Obat ini diminum secara oral selama atau segera setelah makan, biasanya 2 kali sehari (pagi dan sore). Dosis awal biasanya 1-3 tablet / hari. dengan pemilihan dosis secara bertahap untuk mencapai kompensasi penyakit yang stabil. Dosis harian maksimum - 5 tablet

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepiride (bentuk Metformin 250 mg yang terdaftar di Rusia + glimepiride 1 mg, tetapi belum dipasok). Dianjurkan untuk memulai dengan dosis efektif terendah dan, tergantung pada tingkat glukosa dalam darah, menambah dosisnya. Pada saat yang sama, pemantauan kadar glukosa darah yang tepat harus dilakukan. Obat harus diberikan 1 atau 2 kali / hari, sebelum atau selama makan. Dalam kasus transisi dari pengobatan gabungan dengan tablet glimepiride dan metformin yang terpisah, dosis Amaryl M tidak boleh melebihi dosis glimepiride dan metformin yang diterima pasien pada waktu itu.

Galvus Met (Novartis, Swiss) - 50/500 mg, 50/850 mg dan 50/1000 mg tablet yang mengandung vildagliptin 50 mg + metformin 500, 850 atau 1000 mg. Saat menggunakan Galvus Met, jangan melebihi dosis maksimum harian vildagliptin (100 mg) yang direkomendasikan. Untuk mengurangi keparahan efek samping dari sistem pencernaan, karakteristik metformin, Galvus Met mengambil selama makan.

Dosis awal Galvus Met dengan pengobatan dengan vildagliptin saja tidak efektif: pengobatan dengan Galvus Met dapat dimulai dengan satu tablet dengan dosis 50 mg / 500 mg 2 kali / hari, dan setelah mengevaluasi efek terapeutik, dosis dapat ditingkatkan secara bertahap.

Dosis awal Galvus Met dengan kegagalan pengobatan dengan metformin saja: tergantung pada dosis metformin yang sudah dipakai, pengobatan Galvus Met dapat dimulai dengan satu tablet dosis 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg atau 50 mg / 1000 mg 2 kali / hari

Dosis awal Galvus Met dalam terapi kombinasi yang sebelumnya diberikan dengan vildagliptin dan metformin sebagai tablet terpisah: Tergantung pada dosis yang sudah diambil dengan vildagliptin atau metformin, pengobatan Galvus Met harus dimulai dengan pil sedekat mungkin dengan pengobatan yang ada 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg atau 50 mg / 1000 mg, dan dititrasi dengan efek.

Galvus Met tidak boleh digunakan untuk gagal ginjal atau untuk gangguan fungsi ginjal. Ketika menggunakan obat pada pasien yang lebih tua dari 65 tahun, perlu untuk secara teratur memonitor fungsi ginjal.

Janumet (MSUM, USA) - 50/500 mg, 50/850 mg dan 50/1000 mg tablet Sitagliptin + Metformin tablet. Disarankan untuk menunjuk 2 kali sehari dengan makanan, mulai dengan dosis minimum dan secara bertahap meningkat (titrasi) menjadi efektif, untuk meminimalkan efek samping gastrointestinal dari metformin.

Jika perlu, peningkatan dosis secara bertahap hingga 120 mg / hari adalah mungkin. Peningkatan dosis lebih lanjut biasanya tidak meningkatkan efeknya. Jika dosis harian Glurenorm tidak melebihi 60 mg (2 tablet), itu dapat diberikan pada 1 resepsi saat sarapan. Dengan pengangkatan obat dalam dosis yang lebih tinggi, efek terbaik dicapai dengan pengangkatan obat 2-3 kali / hari. Dalam hal ini, dosis tertinggi harus diminum saat sarapan. Meskipun Glyurenorm sedikit diekskresikan dalam urin (5%) dan biasanya ditoleransi dengan baik jika terjadi penyakit ginjal, pengobatan pasien dengan insufisiensi ginjal berat harus dilakukan di bawah pengawasan medis yang ketat.

Apa itu penghambat DPP-4?

Inhibitor atau glyptins dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) termasuk salah satu dari kelas baru obat penurun glukosa untuk diabetes mellitus tipe 2. Kisah penciptaan mereka berasal dari penemuan zat yang biasanya diproduksi di usus orang yang sehat dan mengatur metabolisme glukosa, termasuk melalui produksi insulin dan mengurangi pelepasan hormon yang meningkatkan glukosa darah. Selain itu, proses ini diluncurkan hanya jika glukosa memasuki tubuh. Zat-zat ini disebut increchin. Namun, pada pasien dengan diabetes tipe 2, incretin diproduksi dalam jumlah yang tidak mencukupi, dan DPP-4 adalah enzim yang sangat cepat menghancurkan kekurangan incretin dalam tubuh. Inhibitor (artinya blocker) dari enzim ini memungkinkan cacing bekerja dalam darah manusia lebih lama dan lebih efisien dari biasanya.

Obat-obatan berikut dari grup ini terdaftar di negara kami: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Obat-obatan diresepkan terutama 1 kali sehari, dengan pengecualian vildagliptin (diresepkan 2 kali sehari, pagi dan sore). Glyptine memiliki risiko rendah hipoglikemia dan diselesaikan bahkan pada pasien dengan gagal ginjal berat.

Informasi yang disajikan dalam materi bukan konsultasi medis dan tidak dapat menggantikan kunjungan ke dokter.

Inhibitor DPP-4: analisis komparatif obat untuk pengobatan diabetes tipe 2

Berbagai inhibitor DPP-4 berbeda dalam metabolisme mereka (saxagliptin dan vildagliptin dimetabolisme di hati, dan sitagliptin tidak), sesuai dengan metode eliminasi dan dosis

Inhibitor dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) pertama sitagliptin disetujui pada 2006 sebagai obat untuk mengobati diabetes bersamaan dengan perubahan gaya hidup. Produk gabungan sitagliptin dan Glucophagus telah disetujui oleh FDA pada tahun 2007. Inhibitor DPP-4 kedua, saxagliptin, telah disetujui di Amerika Serikat sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan metformin, sulfonylurea atau thiazolidinedione. Penggunaan DPP-4 inhibitor vildagliptin disetujui di Eropa dan Amerika Latin juga dalam kombinasi dengan metformin, sulfonylurea atau thiazolidinedione. Dua inhibitor DPP-4 lainnya juga tersedia (linagliptin dan alogliptin).

Dalam ulasan ini, hanya tiga obat pertama (sitagliptin, saxagliptin dan vildagliptin) yang akan dipertimbangkan. Nama dagang obat ini: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Berbagai inhibitor DPP-4 berbeda dalam metabolisme mereka (saxagliptin dan vildagliptin dimetabolisme di hati, dan sitagliptin tidak), dalam cara eliminasi dan dosis. Mereka serupa, tetapi efektivitasnya dalam menurunkan glukosa (HbA 1c), profil keamanan dan toleransi pasien sangat baik.

Bagaimana cara DPP-4 inhibitor mengurangi kadar glukosa darah? Analisis komparatif

Efek dari inhibitor DPP-4 pada kadar HbA 1c darah sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan agen hipoglikemik oral lainnya telah diuji dalam beberapa penelitian yang berlangsung 12-52 minggu. Hasil percobaan penting ini ditinjau oleh Davidson JA. Kemajuan dalam diabetes: agonis reseptor GLP-1 dan penghambat DPP-4. Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) dan akan dirangkum di sini.

Pengobatan sitagliptin menunjukkan penurunan HbA 1c rata-rata 0,65% setelah 12 minggu pengobatan, 0,84% setelah 18 minggu pengobatan, 0,85% setelah 24 minggu pengobatan, 1,0% setelah 30 minggu pengobatan, dan 0,67 % setelah 52 minggu perawatan.

Pengobatan dengan saxagliptin menunjukkan penurunan rata-rata HbA 1c 0,43-1,17%.

Pengobatan dengan vildagliptin menunjukkan penurunan rata-rata kadar HbA 1c sebesar 1,4% setelah 24 minggu sebagai monoterapi pada subkelompok pasien tanpa perawatan oral sebelumnya dan setelah periode waktu singkat dari diagnosis diabetes mellitus.

  1. Meta-analisis, yang termasuk informasi tentang pengobatan diabetes mellitus tipe 2 dengan sitagliptin dan vildagliptin selama lebih dari 12 minggu, dibandingkan dengan plasebo dan obat antidiabetik oral lainnya (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) tinjauan sistematis dan meta-analisis JAMA 2007; 298: 194-206 pmid: 17622601) menunjukkan penurunan HbA 1c sebesar 0,74%. Hasil dari sifat penurun gula dari penghambat DPP-4 hanya sedikit kurang efektif daripada sulfonilurea dan seefektif metformin dan thiazolidinediones dalam mengurangi kadar glukosa darah.
  2. Dalam studi dengan terapi kombinasi dengan penghambat DPP-4 dan metformin dalam satu tablet, hasilnya bahkan lebih baik karena dua alasan yang mungkin: Pertama, metformin memiliki efek pada peningkatan regulasi peptide 1 seperti glukagon (GLP-1), dan oleh karena itu Obat meningkatkan efek incretin inhibitor DPP-4. Penjelasan kedua yang mungkin untuk hasil yang ditingkatkan ketika menggunakan obat kombinasi adalah untuk meningkatkan kepatuhan pasien dengan rejimen pengobatan (menggunakan satu obat oral bukan dua).
  3. Sampai saat ini, tidak ada publikasi tentang terapi kombinasi jangka panjang dengan obat-obatan ini dan suntikan insulin.

Inhibitor DPP-4 dan berat badan pasien

Studi tentang efek inhibitor DPP-4 pada berat badan pasien menunjukkan hasil yang berbeda. Dipercayai bahwa obat-obatan dalam kelompok ini memiliki efek netral terhadap berat badan. Studi tentang pengobatan sitagliptin menunjukkan variabilitas antara 1,5 kg penurunan berat badan dalam 52 minggu terapi dan kenaikan hingga 1,8 kg selama 24 minggu terapi. Studi tentang pengobatan vildagliptin menunjukkan variabilitas antara 1,8 kg penurunan berat badan dan kenaikan 1,3 kg selama 24 minggu terapi. Studi serupa pada saxagliptin menunjukkan variabilitas antara 1,8 kg penurunan berat badan dan kenaikan 0,7 kg berat badan selama 24 minggu terapi. Dalam meta-analisis dari 13 studi yang berkaitan dengan pengobatan ketiga inhibitor DPP-4, efek dari kelompok obat ini dalam kaitannya dengan berat badan adalah netral.

Keamanan penggunaan penghambat DPP-4

Efek Samping dengan Sitagliptin

Dalam uji klinis terkontrol dari monoterapi dan terapi kombinasi dengan sitagliptin, kejadian keseluruhan dari efek samping pada pasien yang diobati dengan sitagliptin serupa dengan yang ada pada kelompok plasebo. Penghentian pengobatan karena efek samping juga mirip dengan plasebo. Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah nasofaringitis, infeksi saluran pernapasan atas, dan sakit kepala.

Selama tindak lanjut pasca pemasaran, pankreatitis akut didiagnosis pada 88 pasien yang menggunakan Sitagliptin atau Metformin + Sitagliptin dari Oktober 2006 hingga Februari 2009. Pada 19 dari 88 orang (21%), kasus pankreatitis diamati selama 30 hari dari waktu pengobatan dengan sitagliptin atau metformin + sitagliptin. Rawat inap membutuhkan 58 (66%) pasien. Setelah penghentian sitagliptin, 47 dari 88 kasus (53%) pankreatitis sembuh. Hubungan kausal antara sitagliptin dan pankreatitis belum ditetapkan. Diabetes itu sendiri adalah faktor risiko pankreatitis. Faktor risiko lain seperti hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, dan obesitas ditemukan pada 51% kasus.

Reaksi alergi yang serius, termasuk reaksi anafilaktoid, angioedema, dan reaksi dermatologis (misalnya, sindrom Stevens-Johnson) telah dilaporkan selama pengamatan pasca-pemasaran. Reaksi ini, sebagai suatu peraturan, terjadi 3 bulan setelah dimulainya pengobatan dengan sitagliptin, dan beberapa telah dicatat setelah dosis pertama.

Efek Samping dengan Sitagliptin

Di antara peserta dalam uji klinis yang mengambil 2,5 atau 5 mg saxagliptin setiap hari, satu obat atau dalam kombinasi dengan metformin, thiazolidinedione atau glibenclamide, 1,5% mencatat hipersensitivitas, urtikaria dan pembengkakan wajah (angioedema), dibandingkan dengan 0, 4% pada kelompok plasebo. Saxagliptin dapat menyebabkan limfopenia. Dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo, penurunan rata-rata dalam jumlah absolut limfosit adalah 100 sel / ml di antara mereka yang menggunakan 5 mg saxagliptin setiap hari. Jumlah limfosit ≤750 sel / μl diamati pada 0,5% pasien yang menerima 2,4 mg saxagliptin; pada 1,5% pasien yang menerima 5 mg saxagliptin dan 0,4% pasien yang menerima plasebo.

Efek Samping dari Perawatan Vildagliptin

Efek samping utama pada orang yang menggunakan vildagliptin: hipoglikemia, batuk dan edema perifer. Dalam analisis umum lebih dari 8.000 pasien, enzim hati (aspartate aminotransferase dan alanine aminotransferase) lebih dari tiga kali batas atas normal pada pasien yang menerima 100 mg vildagliptin sekali sehari (0,86%) dibandingkan dengan pasien yang mengonsumsi 50 mg vildagliptin 1 kali per hari (0,21%) atau 50 mg vildagliptin 2 kali sehari (0,34%). Frekuensi plasebo dalam analisis ini adalah 0,4%.

Efek kardiovaskular termasuk hipertensi (1,1-5,7%) dan edema perifer (3,8-5,9%). Sakit kepala dan pusing juga tercatat (1,9-12,9%). Nasofaringitis dan infeksi saluran pernapasan bagian atas dilaporkan, mirip dengan sitagliptin.

Dalam meta-analisis studi klinis mengenai pengobatan dengan sitagliptin dan vildagliptin, tidak ada peningkatan kejadian hipoglikemia dibandingkan dengan kelompok kontrol. Peningkatan kejadian hipoglikemia diamati pada kelompok perlakuan sulfonilurea. Adapun terjadinya efek samping serius lainnya, studi ini tidak menunjukkan peningkatan insiden pada kelompok perlakuan dengan inhibitor DPP-4 dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pada kelompok pasien yang diobati dengan analog GLP 1, ada sedikit peningkatan kejadian hipoglikemia dibandingkan dengan kelompok kontrol. Peningkatan risiko komplikasi kardiovaskular tidak ditemukan pada salah satu dari tiga obat penghambat DPP-4.

DPP-4 inhibitor dan jantung

Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian telah diterbitkan tentang efek perlindungan dari incretin jantung (terutama analog GLP-1), serta pada efek menguntungkan dari penghambat DPP-4. Dalam studi yang dilakukan pada tikus yang tidak memiliki reseptor DPP-4 yang menggunakan sitagliptin, para peneliti mendiagnosis infark miokard akut. Pada tikus ini, pengaturan gen kardioprotektif dan produk proteinnya telah ditunjukkan. Dalam penelitian lain pada tikus, telah ditunjukkan bahwa pengobatan dengan sitagliptin dapat mengurangi area infark; Efek perlindungan dari sitagliptin tergantung pada protein kinase.

Pada penderita diabetes yang juga menderita penyakit jantung koroner, telah ditunjukkan bahwa pengobatan dengan sitagliptin meningkatkan fungsi jantung dan perfusi arteri koroner. Frederich et al., Mempublikasikan penelitian retrospektif tentang efek pengobatan dengan saxagliptin pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Dalam penelitian ini, tidak ada peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.

Berkenaan dengan faktor risiko penyakit jantung koroner, penghambat DPP-4 dapat berkontribusi terhadap penurunan tekanan darah. Mistry et al. Menunjukkan bahwa sitagliptin menghasilkan penurunan kecil tapi signifikan secara statistik 2-3 mm Hg. sistolik dan 1,6-1,8 mm Hg tekanan darah diastolik akut (1 hari) dan dalam kondisi mapan (hari 5) pada pasien non-diabetes dengan hipertensi ringan hingga sedang.

Inhibitor DPP-4 juga telah ditemukan mempengaruhi kadar lipid postprandial. Matikainen et al. Menunjukkan bahwa pengobatan dengan vildagliptin selama 4 minggu meningkatkan trigliserida plasma postprandial dan apolipoprotein B-48 yang mengandung metabolisme partikel lipoprotein kaya trigliserida setelah konsumsi makanan berlemak tinggi pada pasien dengan diabetes tipe 2.

Boschmann et al. Menyarankan bahwa penghambatan DPP-4 meningkatkan mobilisasi dan oksidasi lipid postprandial ketika sistem simpatis diaktifkan, dan bukan karena efek langsung pada status metabolisme. Ilmuwan lain mengevaluasi sintesis dan sekresi lipid postprandial pada hewan. Mereka menemukan bahwa penghambatan DPP-4, atau peningkatan farmakologis dalam pensinyalan GLP-1 (GLP-1R), mengurangi sekresi trigliserida, kolesterol dan apolipoprotein B-48 dalam usus. Selain itu, pensinyalan endogen GLP-1R sangat penting untuk mengendalikan biosintesis dan sekresi lipoprotein usus.

Studi-studi ini dan studi serupa lainnya yang dilakukan oleh dokter memberi harapan bahwa penghambat DPP-4, sebagai kelompok obat-obatan, akan memiliki efek menguntungkan tidak hanya pada tingkat glukosa dalam darah, tetapi juga pada fungsi jantung dan arteri koroner.

Perbandingan analog GLP-1 dan penghambat DPP-4

Dalam sebuah studi yang membandingkan pengobatan jangka pendek 2 minggu dengan exenatide versus sitagliptin, hasilnya lebih baik setelah perawatan exenatide. Mereka diukur dengan beberapa parameter: penurunan glukosa postprandial, peningkatan kadar insulin, penurunan kadar glukagon dan penurunan asupan kalori. Pratley et al. Mempublikasikan studi prospektif jangka panjang pertama: perbandingan pengobatan dengan liraglutide versus sitagliptin pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang menggunakan 1.500 mg / hari metformin, mengukur kadar HbA 1c (7,5-10%). Hasil penelitian ini menunjukkan penurunan 1,5% dalam HbA ketika pasien menerima 1,8 mg liraglutide setiap hari, 1,23% dengan pengobatan harian 1,2 mg liraglutide, 0,9% dengan pengobatan harian 100 mg sitagliptin. 3,38 kg penurunan berat badan diamati pada pasien yang menerima 1,8 mg liraglutide, penurunan berat badan 2,86 kg diamati pada pasien yang menerima 1,2 mg liraglutide, penurunan berat 0,96 kg diamati pada pasien yang menerima 100 mg sitagliptin. Selain itu, pada pasien yang diobati dengan liraglutide, ada penurunan lingkar pinggang, tetapi tidak ada penurunan yang signifikan dalam rasio pinggang ke pinggul. Tiga kelompok perlakuan menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik, tetapi hanya pada kelompok pengobatan Liraglutide, peningkatan denyut jantung diamati. Pada kelompok yang diobati dengan liraglutide, ada peningkatan kejadian efek samping kecil seperti mual dan muntah (21-27%) dibandingkan dengan kelompok perlakuan sitagliptin (5%). Penurunan hipoglikemia serupa (5%) pada semua kelompok perlakuan.

Perawatan penderita diabetes dengan obat-obatan dari keluarga incretin adalah salah satu agen terapi utama dan pusat yang tersedia untuk dokter saat ini. Perawatan ini sama efektifnya dengan obat antidiabetik oral lainnya yang diketahui, dan lebih aman daripada sulfonylureas (dibandingkan dengan kejadian peristiwa hipoglikemik). Inhibitor DPP-4 dapat digunakan sebagai monoterapi serta terapi kombinasi dengan metformin. Ketika mempertimbangkan obat mana yang harus dipilih antara analog GLP-1 dan inhibitor DPP-4, dokter harus mempertimbangkan parameter seperti usia pasien, waktu dari diagnosis awal diabetes, berat badan, kepatuhan dan ketersediaan dana.

Dianjurkan untuk menggunakan inhibitor DPP-4 pada lansia karena efeknya yang terbatas pada menurunkan glukosa darah dan efek netral pada asupan kalori dan, akibatnya, efek negatif yang lebih kecil pada otot dan berat total protein tubuh. Pada pasien muda yang didiagnosis dengan diabetes mellitus tipe 2, obesitas perut dan gangguan metabolisme, kemungkinan mengobati analog GLP-1 harus dipertimbangkan, yang memiliki efek menguntungkan pada penurunan berat badan dan meningkatkan profil metabolisme. Selain itu, inhibitor DPP-4 (dalam dosis rendah) aman untuk merawat pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat, sementara analog GLP-1 dikontraindikasikan untuk pasien ini.

Ongliza ™ (saxagliptin) - inhibitor dipeptidyl peptidase-4: “efek incretin” dan penggunaan klinis

Selama beberapa dekade terakhir, kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam mempelajari patogenesis diabetes mellitus (DM), dan banyak mekanisme patofisiologis halus yang mendasari perkembangan penyakit ini telah terungkap. Saat ini secara umum diterima bahwa diabetes tipe 2 disebabkan, di satu sisi, oleh penurunan sensitivitas insulin jaringan perifer (resistensi insulin), dan di sisi lain, oleh penurunan sekresi insulin. Dengan demikian, sebagian besar agen antidiabetik oral yang ada mempengaruhi salah satu dari hubungan patogenetik ini: baik, seperti sensitizer insulin, mereka meningkatkan sensitivitas jaringan terhadap insulin endogen, atau, seperti turunan sulfonylurea, mereka menstimulasi sekresi insulin oleh β-sel pankreas. Beberapa obat memiliki mekanisme aksi yang berbeda - mengurangi penyerapan glukosa dalam usus kecil.

Karena kenyataan bahwa dalam masyarakat modern, jumlah orang yang menderita diabetes tipe 2, sayangnya, terus meningkat, masalah peningkatan efektivitas pengobatan penyakit ini dan komplikasinya menjadi semakin penting. Yang sangat menarik adalah pengembangan obat-obatan antidiabetes berdasarkan prinsip aksi yang sepenuhnya baru. Persyaratan yang paling penting untuk obat-obatan tersebut, bersama dengan kemanjuran terapeutik yang tinggi, adalah profil keamanan yang ditingkatkan, serta kemampuan untuk memberikan efek menguntungkan pada faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan lebih lanjut dari diabetes mellitus dan perkembangan komplikasinya.

Kelas baru obat antidiabetik oral, yang disebut inhibitor tipe 4 dipeptidyl peptidase (DPP-4), yang penciptaannya mendekati para ilmuwan dan dokter untuk kemungkinan mengembalikan fungsi sel sel pankreas yang rusak, adalah salah satu alat tersebut. Mekanisme kerja obat-obatan ini dikaitkan dengan penghambatan enzim DPP-4, yang memecah incretin - faktor alami yang berkontribusi terhadap sekresi insulin sebagai respons terhadap asupan makanan dan mengatur tingkat glikemia baik pada perut kosong maupun pasca makan. Dalam hal mengurangi pembentukan insulin pada diabetes tipe 2 dalam kombinasi dengan resistensi jaringan perifer terhadap aksinya, memperpanjang aktivitas incretin dengan penghambat DPP-4 memastikan produksi insulin hanya sebagai respons terhadap asupan makanan dan penekanan simultan sekresi hormon "continsulin" - glukagon. Efek inhibitor DPP-4 ini dapat membantu untuk memperbaiki karakteristik gangguan sekresi insulin dari diabetes tipe 2 dalam menanggapi asupan makanan, yaitu membuat profil fisiologis sekresi insulin lebih banyak pada pasien. Inhibitor DPP-4, digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan agen hipoglikemik lainnya, meningkatkan karakteristik metabolisme karbohidrat, tetapi ini terjadi tanpa peningkatan berat badan pasien (seperti dalam kombinasi dengan sulfonylureas atau glitazones) dan tanpa peningkatan risiko hipoglikemia (seperti pada kombinasi dengan sulfonilurea).

1. Apa itu incretin dan “efek incretin”?

Inkretin adalah peptida yang menstimulasi sekresi insulin yang bergantung pada glukosa dan baru-baru ini menarik perhatian karena aksi antidiabetiknya. Selain merangsang sekresi insulin, mereka meningkatkan semua tahap biosintesis insulin dan dikaitkan dengan meningkatkan fungsi sel-b. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa mereka melindungi sel-b, meningkatkan diferensiasi dan proliferasi dan mengurangi apoptosis; dalam model hewan, tautan telah dibuat dengan peningkatan massa sel-b [18].

Yang paling aktif dari incretin adalah glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glucose-dependent insulinotropic polypeptide (HIP). GLP-1 adalah hormon endokrin yang, selain merangsang sekresi insulin, mengurangi sekresi glukagon, sehingga menghambat pembentukan glukosa endogen, mengurangi fluktuasi kadar glukosa darah postprandial. Selain itu, di bawah pengaruh GLP-1 mengurangi nafsu makan, yang menyebabkan kurang asupan makanan dan penurunan berat badan; akselerasi chyme di sepanjang saluran pencernaan, efek positif pada sistem kardiovaskular juga dapat diamati [1, 31]. Sementara efek pada sel-b adalah umum untuk kedua incretin, ISU tidak menghambat sekresi glukagon dan tidak mempengaruhi pengosongan lambung dan asupan makanan [18]. Namun, ISU dapat berperan dalam regulasi metabolisme lipid [8].

Studi tentang incretin dimulai pada abad terakhir. Pada tahun 1902, Baylis dan Starling menggambarkan faktor yang diproduksi di usus kecil dan merangsang sekresi pankreas; istilah "incretin" pertama kali muncul pada tahun 1932. ISU - incretin manusia pertama - diisolasi pada tahun 1973; pada tahun 1987 dibuka manusia GLP-1.

Pada tahun 1964, "efek incretin" pertama kali dijelaskan dalam percobaan, ketika respon dari sekresi insulin lebih jelas ketika diberikan glukosa secara oral daripada ketika diberikan secara intravena [15, 35]. "Efek incretin" mengarah pada peningkatan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa oleh sel-sel p pankreas. Menurut M. Nauck et al., Sekitar 60% insulin yang dikeluarkan dalam menanggapi makan adalah konsekuensi dari efek ini [30, 32]. Pada tahun 1986, penurunan efek incretin pada DM tipe 2 terdeteksi [31].

GLP-1 ada sebagai dua bentuk peptida aktif biologis yang berasal dari proglucagon prekursor peptida (preproglucagon). Isoform yang terdiri dari 30 residu asam amino, GLP-1 (7-36) -amide, membentuk sekitar 80% GLP-1 yang ditemukan dalam aliran darah [7, 12], menjadi bentuk peptida aktif utama dari incretin ini.

Pada tahun 1995, ditunjukkan bahwa dalam kondisi fisiologis yang bersirkulasi GLP-1 dan HIP dibelah oleh enzim DPP-4. Enzim ini menghilangkan dua residu asam amino dari ujung N-terminal dari bentuk incretin yang aktif secara biologis, yang mengarah pada pembentukan fragmen hormon yang diperpendek, hampir sepenuhnya tanpa aktivitas hormon. Data ini membentuk dasar untuk gagasan bahwa penciptaan inhibitor enzim DPP-4 dapat menjadi cara yang efektif untuk kontrol glikemik fisiologis dengan mempertahankan efek peptida seperti glukagon.

Keluarga DPP-4 adalah subfamili dari poliol oligopeptidase yang mencakup 4 enzim: DPP-4, protein aktivasi fibroblast, DPP-8, DPP-9, dan dua protein tanpa aktivitas enzimatik: DPP-4-like protein-6 dan DPP-10. DPP-4 adalah enzim yang paling banyak didistribusikan dari kelompok ini, disajikan baik sebagai peptidase yang terikat pada membran permukaan sel dan dalam bentuk larut yang beredar dalam plasma darah. Pada manusia, DPP-4 diekspresikan dalam sel epitel, kapiler endotelium dan limfosit. Ini termasuk ekspresi di saluran pencernaan, saluran empedu, sel pankreas eksokrin, ginjal, timus, saluran limfatik, kandung kemih, parotid dan kelenjar susu, hati, limpa, paru-paru, otak. DPP-4 terdiri dari 766 residu asam amino dan dari dua domain: domain b-propeller N-terminal dan domain C-terminal a- / b-hidrolase. DPP-4 aktif secara katalitik sebagai dimer, dan akses ke pusat aktif dicapai dengan membuka celah antara b-baling-baling dan domain hidrolase. Substrat DPP-4 adalah berbagai neuropeptida, hormon, dan kemokin. GLP-1 dan HIP - substrat fisiologis endogen DPP-4, konsentrasi yang dalam sirkulasi in vivo berhubungan langsung dengan aktivitas DPP-4 [26].

Efek fisiologis dari incretin dicapai dengan mengikat reseptor spesifik, yang terletak di banyak organ, termasuk pankreas dan otak [11]. Dalam aliran darah, waktu paruh GLP-1 berkisar 60 hingga 90 detik karena kehancurannya yang cepat oleh enzim DPP-4 dengan pembentukan metabolit yang dapat bertindak sebagai antagonis dari reseptor GLP-1 [28].

Incretin dilepaskan ke dalam aliran darah dari sel-sel usus sepanjang hari, kadar mereka meningkat sebagai respons terhadap asupan makanan. HIP disekresikan oleh sel-K usus, dan GLP-1 - oleh sel-L, dan setelah konsumsi HIP bersirkulasi dalam darah dalam konsentrasi 10 kali lebih tinggi dari konsentrasi GLP-1. Kedua incretin memiliki efek insulinotropic yang serupa pada konsentrasi glukosa hingga 108 mg / dL (6,0 mmol / L), tetapi dengan kadar glukosa di atas 140 mg / dL (7,8 mmol / L), HIP memiliki sedikit efek pada sekresi insulin [22]. Tidak seperti GLP-1, GUI tidak menekan sekresi glukagon. Karena tingkat pengaruh GLP-1 pada sekresi insulin tergantung pada konsentrasi glukosa plasma, ketika tingkat glikemia mendekati nilai normal, stimulasi sekresi insulin GLP-1 menurun.

Tindakan Insulinotropik GPP-1

Hubungan fungsional dalam regulasi hormonal "usus - pankreas" disebut sumbu entero-insular. Studi eksperimental yang luas dari sumbu entero-insular telah dilakukan dalam kondisi normal dan dalam kondisi patofisiologis seperti obesitas dan diabetes tipe 2, di mana telah ditunjukkan bahwa incretin menyebabkan peningkatan sekresi insulin baik pada kadar glukosa normal dan, khususnya, pada hiperglikemia.

Efek insulinotropik GLP-1 dipelajari secara rinci dalam penelitian pada hewan. Dengan demikian, pada tikus dengan gangguan toleransi glukosa, GLP-1 meningkatkan kemampuan sel-b untuk merespon hiperglikemia [16]. Demikian pula, ketika GLP-1 diproses dalam sel b pankreas tikus yang diisolasi, sel menjadi sensitif terhadap glukosa dan menanggapi sekresi insulin [23]. Infus antagonis GLP-1 pada babun dan tikus menghasilkan peningkatan konsentrasi glukosa plasma pada waktu perut kosong dan penurunan konsentrasi insulin setelah pemberian glukosa oral [4]. Pengamatan terakhir menunjukkan bahwa hasil pelanggaran tindakan GLP-1 adalah penurunan sekresi insulin dan peningkatan glikemia. Selain itu, di samping efek stimulasi pada sekresi insulin, GLP-1 juga merangsang biosintesis insulin oleh jalur sel islet invitro [4, 13].

Pengaturan kadar puasa dan glukosa setelah makan

Glikemia ditentukan oleh tingkat masuk dan tingkat eliminasi glukosa dari aliran darah. Pada dasarnya, konsentrasi glukosa puasa dipertahankan dalam kisaran normal (70-100 mg / dl, 3,8-5,6 mmol / l) dengan mempertahankan keseimbangan antara laju produksi glukosa oleh hati dan laju penyerapan glukosa oleh jaringan perifer.

Menanggapi penurunan konsentrasi glukosa plasma, yang terjadi selama puasa, glukagon disintesis oleh sel-sel pankreas. Ini membantu meningkatkan aliran glukosa ke dalam darah (glukosa terbentuk di hati oleh glukoneogenesis dan glikogenolisis), yang mempertahankan konsentrasi glukosa dalam plasma darah dalam rentang fisiologis yang sempit.

Sekresi GLP-1 dimulai setelah makan sebagai respons terhadap sinyal neurohumoral dan keberadaan makanan di usus. Makan meningkatkan konsentrasi glukosa dalam darah, yang bersama dengan sekresi GLP-1 dan HIP, merangsang sel-b, yang bertanggung jawab untuk sekresi simultan dari dua hormon peptida yang mengatur glukosa, insulin dan amylin. GLP-1 menyebabkan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa. Insulin mengatur kadar glukosa postprandial dengan menstimulasi pengambilan glukosa oleh jaringan yang sensitif insulin (hati, otot, jaringan adiposa), dan dengan demikian memastikan eliminasi glukosa. Selain itu, sekresi insulin menekan sekresi glukagon, yang menyebabkan penurunan rasio insulin / glukagon dan menurunkan produksi glukosa oleh hati.

Dengan demikian, GLP-1 berkontribusi untuk mempertahankan homeostasis glukosa dan bertindak sebagai pengatur asupan makanan dan mempertahankan sel-b dalam keadaan sehat. Efek insulinotropik dari GLP-1 melemah ketika kadar glukosa menurun dan mendekati nilai normal, sehingga mengurangi kemungkinan hipoglikemia [17].

Penekanan sekresi glukagon

GLP-1 menekan sekresi glukagon oleh sel-a pankreas, tergantung pada tingkat glukosa. Efek GLP ini, dengan menekan sekresi glukagon, menyebabkan penurunan produksi glukosa oleh hati. Setelah konsumsi, sekresi GLP-1 meningkatkan sekresi insulin dan menekan sekresi glukagon oleh pankreas, sehingga secara efektif meningkatkan penekanan sekresi glukagon oleh insulin. Secara umum, kombinasi efek GLP-1, bersama dengan sekresi insulin yang distimulasi nutrisi, mengatur kadar glukosa plasma postprandial. Konsentrasi glukosa plasma puasa ditentukan oleh keseimbangan antara asupan glukosa, yang diinduksi oleh glukagon, dan eliminasi, yang distimulasi oleh insulin. Hubungan antara glukagon dan sekresi insulin memberikan kontribusi yang signifikan untuk mempertahankan homeostasis glukosa dalam tubuh.

Peraturan pengosongan lambung

Salah satu fungsi penting GLP-1 adalah efek pada tingkat pengosongan lambung, yang, pada gilirannya, mempengaruhi fluktuasi tingkat glukosa postprandial [41]. Diasumsikan bahwa pengaturan pengosongan lambung di bawah aksi GLP-1 dilakukan dengan mengikat GLP-1 ke reseptor GLP-1 di otak, yang mengarah pada stimulasi parasimpatis oleh cabang-cabang saraf vagus (n.vagus) dan regulasi proses pengosongan lambung.

Selain itu, GLP-1 mengurangi jumlah asam klorida dalam lambung, sehingga memastikan jumlah yang memadai dalam menanggapi asupan komponen makanan padat. Dengan demikian, GLP-1 berkontribusi pada regulasi pencernaan isi lambung dan mengurangi volume lumen internal lambung [39]. Hasil keseluruhan dari ini adalah untuk membatasi fluktuasi glukosa postprandial dengan mengendalikan tingkat di mana nutrisi memasuki usus kecil.

Mengurangi asupan makanan dan berat badan

GLP-1 memainkan peran tertentu dalam peraturan pusat asupan makanan.

Menggunakan berbagai model hewan, ditunjukkan bahwa reseptor GLP-1 yang ditemukan di berbagai bagian sistem saraf pusat, termasuk hipotalamus dan area postrema, terlibat dalam proses mengendalikan asupan makanan.

Penting untuk menekankan bahwa untuk inti hipotalamus dan area postrema tidak ada penghalang darah-otak, yang memungkinkan GLP-1 untuk mencapai daerah-daerah ini dari dasar sirkulasi. Penelitian telah menunjukkan bahwa pengenalan GLP-1 langsung ke ventrikel otak tikus menyebabkan penurunan asupan makanan yang bergantung pada dosis. Pemberian antagonis GLP-1 intraventrikular, sebaliknya, meningkatkan asupan makanan, yang mengarah pada peningkatan berat badan [40].

Proliferasi dan neogenesis sel-sel p pankreas

Fakta yang menarik adalah bahwa GLP-1 ikut menjaga sel-sel p pankreas dalam keadaan sehat. Dengan demikian, pemberian GLP-1 pada tikus dan tikus yang sehat, serta tikus yang toleran glukosa menyebabkan peningkatan proliferasi dan peningkatan jumlah sel-b di pankreas [33]. Dalam model hewan, baik in vivo dan in vitro, telah ditunjukkan bahwa, di samping merangsang proliferasi sel-b pada hewan, GLP-1 mempromosikan pembentukan sel-b yang aktif secara fungsional dari sel-sel progenitor pankreas yang tidak dibedakan [19].

Mekanisme kerja HIP pada sel-b pankreas telah dipelajari dalam berbagai model (dalam sel-b terisolasi, dalam pankreas perfusi, pada hewan laboratorium utuh). Penelitian lebih lanjut dilakukan dengan menggunakan reseptor kloning untuk mengidentifikasi situs aktif molekul HIP dan mekanisme aktivasi seluler dalam kondisi normal dan patologis. Dengan demikian, mekanisme lain telah diidentifikasi dimana HIP dapat berpartisipasi dalam regulasi diferensiasi dan mitogenesis sel pulau. Seiring dengan fakta pelanggaran pelanggaran sekresi insulin pada obesitas dan diabetes tipe 2, penurunan ekspresi reseptor HIP dalam sel-sel p pankreas dan penekanan sinyal incretin yang sesuai juga terdeteksi. Fakta ini menjelaskan penurunan sensitivitas terhadap incretin pada diabetes tipe 2 [32].

Dengan demikian, data yang tersedia tentang sifat-sifat utama hormon incretins GLP-1 dan HIP menunjukkan peran penting hormon-hormon ini yang disekresikan oleh sel-sel usus dalam menanggapi asupan makanan. Dampak mereka dilakukan sebagian dengan mempengaruhi rasio dua hormon utama yang diproduksi oleh sel pulau pankreas, insulin dan glukagon, serta dengan mengatur asupan makanan, mempromosikan chyme, memperbanyak dan membedakan sel-b. Efek kumulatif ini, yang bertujuan menjaga keseimbangan antara proses pembentukan dan konsumsi glukosa oleh sel, memainkan peran yang menentukan dalam pengaturan homeostasis glukosa dalam tubuh.

2. Produk obat yang meningkatkan efek incretin, dan penggunaannya pada diabetes mellitus tipe 2

Mekanisme kerja inhibitor DPP-4

Pada diabetes tipe 2, aksi incretin terganggu, tetapi pemberian GLP-1 yang dilakukan secara eksogen dapat menormalkan konsentrasi pada perut kosong dan setelah makan [1-3, 32]. Itu menunjukkan bahwa GLP-1, dengan pemberian subkutan jangka panjang untuk pasien dengan diabetes tipe 2 (selama 6 minggu), meningkatkan fungsi sel-b, menurunkan glukosa dan hemoglobin terglikosilasi (HbA1c), meningkatkan sensitivitas insulin perifer; Selain itu, penurunan berat badan tercatat [41].

Namun, periode sirkulasi GLP-1 endogen atau eksogen dalam darah, seperti yang telah dicatat, sangat singkat karena inaktivasi cepat incretin di bawah aksi enzim dipeptidyl peptidase-4, yang bertanggung jawab atas kerusakan awal GLP-1 dan ISU [1, 3].

Untuk memastikan penggunaan praktis GLP-1 asli sebagai agen baru dalam pengobatan diabetes tipe 2, disarankan untuk mencegah dekomposisi cepat GLP-1 menggunakan penghambat DPP-4. Realitas dari pendekatan ini terbukti selama studi praklinis inhibitor DPP-4 menggunakan model resistensi insulin, diabetes tipe 2, gangguan toleransi glukosa pada hewan, di mana itu menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi hormon intretin incretin disertai dengan peningkatan toleransi glukosa [3] ( Gambar 1).

Penggunaan penghambat DPP-4, dengan latar belakang yang dicapai peningkatan kandungan GLP-1, adalah cara yang benar-benar fisiologis untuk memulihkan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa yang terganggu dan memperbaiki kadar glukagon yang meningkat - gangguan utama yang merupakan karakteristik diabetes mellitus.

Selain itu, inhibitor DPP-4 mengerahkan aktivitas antitumor dalam percobaan, bertindak dengan merangsang produksi sitokin dan kemokin pada tingkat transkripsi. Pada saat yang sama, di dalam neoplasma dan kelenjar getah bening di sistem aliran keluar regional, suatu varian respons imun yang adaptif dan telah ditentukan secara genetika berkembang, yang menyebabkan efek antineoplastik yang kuat pada sejumlah model tumor pada tikus [8, 11].

Mimetik incretin

Menurut mekanisme aksi, inhibitor DPP-4 memiliki banyak kesamaan dengan kelas baru obat antidiabetik - yang disebut mretetik incretin. Obat-obatan ini juga meniru mekanisme fisiologis alami untuk memastikan kontrol glikemik yang memadai. Obat pertama dalam kelompok ini adalah obat baet (Byetta). Bahan aktif obat ini adalah exenatide (sintetis exendin-4). Byetta disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada April 2005.

Exenatide adalah analog protein sintetis yang ditemukan dalam air liur kadal raksasa Gila Monster di Amerika Serikat bagian barat daya. Zat ini membantu reptil, yang makan sangat jarang, tetapi berlimpah, untuk menghindari penurunan tiba-tiba konsentrasi glukosa darah dan mempertahankan tingkat yang relatif stabil.

Seperti yang ditunjukkan oleh beberapa studi klinis, pemberian exenatide parenteral memberikan kontrol glikemik yang andal (pengurangan glukosa dalam darah baik pada saat perut kosong maupun setelah makan) bahkan pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang memiliki agen antidiabetik oral lain yang ada tidak cukup. efektif, bahkan pada dosis terapi maksimal. Selain itu, dengan latar belakang penggunaan obat, efek terapi lain yang menguntungkan dicatat - penurunan berat badan tergantung dosis [10, 20, 25, 36]. Ada juga alasan untuk percaya bahwa exenatide adalah stimulator langsung dari neogenesis sel-b pankreas [18].

Analog injeksi sintetik GLP-1 sedang dikembangkan dan diuji, yang, karena beberapa perbedaan dalam strukturnya dari GLP-1 asli, memiliki waktu paruh yang lebih lama [10].

Saat membuat penghambat DPP-4, cara lain digunakan: dengan bekerja pada enzim yang merendahkan GLP-1, obat ini meningkatkan kadar hormon GLP-1 endogen tanpa menggunakan pemberian eksogen sintetis incretin. Selain itu, tidak seperti exenatide, yang diberikan secara parenteral, inhibitor DPP-4 dibuat dalam bentuk bentuk sediaan oral padat.

Ongliza (Saksagliptin) - obat baru dari kelompok penghambat DPP-4

Saat ini, beberapa obat dari kelompok penghambat DPP-4 telah disetujui untuk pengobatan diabetes tipe 2. Sitagliptin dari Merck telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS pada Oktober 2006 dan Badan Obat-obatan Eropa pada Maret 2007, dan vildagliptin oleh Novartis disetujui oleh Badan Obat-obatan Eropa pada Juli 2007. Sejumlah besar perusahaan lain, termasuk ROSH dan NovoNordisk, melakukan uji praklinis dan klinis dari penghambat DPP-4 yang potensial. Pada 2009, obat Ongliz (saxagliptin) memasuki pasar.

Onglise (saxagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hydroxy-adamantylglycine-L-cis-4,5-methanoprolinni-thril) adalah inhibitor yang mengandung nitril dari DPP-4 (Gbr. 2) dengan rumus molekul C18H27N3O3 dan molekul dengan berat molekul 40 C3.. Ini adalah penghambat DPP-4 kompetitif selektif yang kuat dan dapat dibalik dengan konstanta penghambatan K = 0,6–1,3 nmol / l, yang mencerminkan kemampuan pengikatan yang lambat. Menurut sebuah studi farmakokinetik, penghambatan DPP-4 oleh Ongliza (saxagliptin) adalah proses dua langkah yang melibatkan pembentukan kompleks enzim-inhibitor kovalen reversibel dan disosiasi inhibitor, dengan hasil bahwa enzim perlahan menyeimbangkan antara bentuk aktif dan tidak aktif [8].

Ongliza (saxagliptin) mudah diserap setelah pemberian oral. Level maksimum dalam darah Onglise (saxagliptin) dan metabolit utamanya tercapai setelah 2 dan 4 jam, masing-masing. Bersamaan dengan asupan obat memiliki sedikit efek pada parameter farmakokinetik Onglyz (saxagliptin). Pengikatan Onglise (saxagliptin) dan metabolitnya terhadap protein darah secara praktis tidak diamati, oleh karena itu perubahan konsentrasi protein dalam plasma dalam kondisi tertentu (gagal hati atau ginjal) tidak mempengaruhi distribusi Onglyz (saxagliptin).

Pendahuluan Onglazy (saxagliptin) pada pasien DM tipe 2 menyebabkan penghambatan DPP-4 dalam waktu 24 jam. Setelah pemuatan glukosa, ini mengarah pada peningkatan tingkat incretin sirkulasi aktif (termasuk GLP-1 dan HIP) sebanyak 2-3 kali, sebagai hasilnya, ada peningkatan konsentrasi insulin dan C-peptida dan penurunan tingkat glukagon.

Onglise (saxagliptin) dimetabolisme in vitro untuk membentuk metabolit aktif (BMS-510849), yang aktivitasnya dua kali lebih rendah dibandingkan dengan molekul induk. Biotransformasi ini terjadi dengan partisipasi sistem sitokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) di hati. Pada insufisiensi hati, konsentrasi metabolit dalam darah menurun (sekitar 7–33%). Baik Ongliza (saxagliptin) dan metabolit utamanya adalah penghambat kuat aktivitas DPP-4 dalam plasma darah tikus, tikus, anjing, kera Jawa, monyet rhesus, dan manusia secara in vitro.

Ongliza (saxagliptin) dan metabolitnya diekskresikan dari tubuh baik oleh ginjal maupun hati. Rata-rata pembersihan ginjal Onglize (saxagliptin) (sekitar 230 ml / menit) lebih tinggi daripada tingkat filtrasi ginjal yang biasa (sekitar 120 ml / menit), yang menunjukkan ekskresi aktifnya oleh ginjal. Sekitar 22% dari C14Oglyses (saxagliptin) berlabel diperkenalkan ditemukan dalam tinja, sebagian dikeluarkan dari empedu, dan sebagian mewakili produk awal yang tidak diserap.

Hasil studi klinis saxagliptin dalam kombinasi dengan agen antidiabetes lainnya.

Rejimen kombinasi untuk pengobatan utama Ongliza (saxagliptin) dan metformin dipelajari dalam penelitian yang berlangsung 24 minggu dan melibatkan 1.306 pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan diabetes tipe 2 yang tidak terkontrol dengan baik (baseline HbA1c = 9,5%) [24 ] Pasien diacak untuk monoterapi dengan metformin atau Ongliza (saxagliptin) (10 mg) atau terapi kombinasi dengan Ongliza (saxagliptin) (5 atau 10 mg) dan metformin (mulai dari 500 mg per hari dengan peningkatan hingga 2.000 mg per hari). Pengobatan kombinasi ternyata lebih efektif daripada kedua jenis monoterapi: kedua dosis Onglyz (saxagliptin) dalam kombinasi dengan metformin mengurangi tingkat HbA1c sebesar 2,5% dari baseline, sedangkan monoterapi dengan Onglizoy (saxagliptin) - hanya sebesar 1,7%, dan metformin - sebesar 2,0%.

Dalam sebuah studi double-blind terkontrol plasebo yang acak yang melibatkan 743 pasien dengan diabetes tipe 2 dengan kontrol glikemik yang tidak memadai (HbA1c = 8%) yang menerima monoterapi dengan metformin (lebih dari 1500 mg / hari), penambahan Onglise (saxagliptin) sebagai pengobatan tambahan (tentu saja) 24 minggu dengan dosis 2,5; 5 atau 10 mg / hari) mengurangi tingkat HbA1c sebesar 0,7%; Masing-masing 0,8% dan 0,7%.

Dalam gbr. 3 dengan jelas menunjukkan hasil penelitian ini, yang menunjukkan efek positif tambahan ketika Onglizy (saxagliptin) ditambahkan ke pengobatan dengan metformin: penurunan glukosa puasa (sebesar 1,33 mmol / l dibandingkan dengan plasebo) dan postprandially, yang menyebabkan penurunan HbA1c; fluktuasi glukosa postprandial jauh lebih jarang terjadi. Tidak ada perubahan yang signifikan secara statistik pada berat badan pasien setelah pemberian Angliza (saxagliptin), serta peningkatan manifestasi hipoglikemia dibandingkan dengan kelompok plasebo [9], ditemukan.

Dalam studi 24 minggu lainnya yang melibatkan 768 pasien dengan diabetes tipe 2 dengan kontrol yang tidak cukup menggunakan dosis submaksimal glibenclamide (HbA1c = 8,4%), setelah mengambil glibenclamide selama 4 minggu dengan dosis 7,5 mg dalam satu kelompok pasien itu juga diresepkan Ongliz (saxagliptin) (2,5 atau 5,0 mg / hari), dan yang lain - dosis glibenclamide meningkat menjadi maksimum (15 mg / hari). Onglise (saxagliptin) pada kedua dosis meningkatkan efektivitas pengobatan dibandingkan dengan peningkatan dosis glibenclamide: HbA1c menurun 0,5-0,6% dari tingkat awal, sementara sekitar 22% pasien mencapai tingkat target HbA1c (di bawah 7%) dibandingkan dengan kelompok glibenclamide, di mana HbA1c meningkat sebesar 0,1%. Menambahkan Onglise (saxagliptin), berbeda dengan meningkatkan dosis glibenclamide, meningkatkan glikemia puasa dan pasca makan, serta meningkatkan respon sel-b terhadap glukosa [37].

Sebuah studi 52 minggu [40], di mana 858 pasien dewasa dengan diabetes tipe 2 yang mengambil lebih dari 1500 mg / hari metformin dan yang memiliki tingkat HbA1c lebih dari 6,5-10%, berpartisipasi, menunjukkan bahwa menambahkan 5 mg pada pengobatan ini / hari Onglises (saxagliptin) menghasilkan penurunan HbA1c sebesar 0,74%, yang sebanding dengan penurunan HbA1c sebesar 0,80% pada kelompok di mana glipizid ditambahkan ke monoterapi metformin dengan dosis harian rata-rata 14,7 mg / hari. Perbedaan antar kelompok adalah 0,06% (interval kepercayaan 95% dari -0,05 hingga 0,16%). Pengobatan tambahan dengan Ongliza (saxagliptin) disertai dengan penurunan berat badan dibandingkan dengan glipizide (masing-masing -1,1 kg dan + 1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Dalam penelitian [20], Onglise (saxagliptin) ditambahkan ke pengobatan dengan thiazolidinedione (TZD) pada 565 pasien (baseline HbA1c = 8,3%) dengan hiperglikemia yang tidak terkontrol dengan monoterapi dengan dosis TZD yang stabil (pioglitazone 30 atau 45 mg, rosglitazone - 4 atau 8 mg, untuk kursus yang lebih lama dari 12 minggu). Menambahkan 2,5 atau 5,0 mg / hari Onglise (saxagliptin) setelah 24 minggu menghasilkan penurunan kadar HbA1c (-0,7 atau -0,9%) yang lebih jelas dibandingkan dengan kelompok plasebo (-0,3%). Level target HbA1c dicapai pada 42% pasien yang menerima Onglise (saxagliptin), dan hanya pada 26% pada kelompok kontrol. Glikemia pada perut kosong dan postprandially (Gambar 4), serta indeks HOMA-2 (penilaian fungsi sel-b) dalam kelompok Onglise (saxagliptin), membaik, sedangkan pada kelompok pembanding tidak berubah.

Baru-baru ini, hasil studi paralel pertama [41] diterbitkan, yang membandingkan kemanjuran kombinasi dengan metformin dari dua penghambat DPP-4: Onglise (saxagliptin) dan sitagliptin dalam pengobatan pasien dengan diabetes tipe 2, di mana metformin tidak memberikan kontrol glikemik yang memadai. Pasien dengan kadar hemoglobin glikosilasi 6,5-10% dengan dosis konstan metformin 1500-3000 mg / hari secara acak ditugaskan ke kelompok yang menerima 5 mg Onglys (saxagliptin) (n = 403) atau 100 mg sitagliptin (n = 398) selain metformin. ) Sekali sehari. Setelah 18 minggu pengobatan, perbedaan antara kadar HbA1c awal dan akhir pada pasien yang menerima Ongliz (saxagliptin) atau sitagliptin masing-masing adalah -0,52 dan -0,62% (perbedaan antarkelompok 0,09%; interval kepercayaan 95% - dari 0,01 hingga 0,20%), yang dianggap sebagai komparabilitas hasil. Proporsi pasien yang mencapai respon glikemik terapeutik selama pengobatan (tingkat HbA1c ≤ 6,5%) dekat pada dua kelompok pasien, mencapai 26,3% ketika diobati dengan Ongliza (saxagliptin) dan metformin dan 29,1% dengan sitagliptin dan metformin. Kedua jenis pengobatan ditoleransi dengan baik oleh pasien, frekuensi dan tingkat keparahan efek samping sebanding pada kedua kelompok. Kasus hipoglikemia, sebagian besar ringan, ditemukan pada sekitar 3% pasien di setiap kelompok. Penurunan berat badan pada kedua kelompok adalah sekitar 0,4 kg. Pada kelompok yang diobati dengan Ongliz (saxagliptin) atau sitagliptin, tidak ada perbedaan dalam frekuensi manifestasi dari fenomena yang paling umum seperti infeksi saluran kemih (5,7 dan 5,3%), nasofaringitis (4,0 dan 4,0%), diare (2,5 dan 2,5%). Dengan demikian, penelitian menunjukkan hasil yang sebanding dari efektivitas penggunaan kombinasi Onglise (saxagliptin) dan sitagliptin dengan metformin dalam hal peningkatan kontrol glikemik, keamanan dan tolerabilitas pengobatan. Perlu ditekankan bahwa efek terapeutik yang sama dicapai dengan dosis Ongliz (saxagliptin) 5 mg dan sitagliptin 100 mg, yang menunjukkan beban yang lebih rendah pada enzim dan sistem transportasi hati dan ginjal selama pemberian jangka panjang Onglise (saxagliptin) dibandingkan dengan sitagliptin. Perlu dicatat bahwa Ongliz (Saksagliptin) dapat diresepkan dalam dosis konstan 5 mg per hari pada pasien dengan gagal hati ringan sampai sedang.

Ongliza (saxagliptin) adalah satu-satunya inhibitor DPP-4 yang dapat diresepkan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal sedang hingga berat dengan dosis 2,5 mg per hari. Tidak dianjurkan untuk menggunakan inhibitor DPP-4 lainnya, yang saat ini digunakan dalam praktik klinis rutin.

Keamanan dan Portabilitas Onglyz (Saksagliptin)

Keuntungan penting dari agen antidiabetes dari kelompok inhibitor DPP-4 adalah profil keamanan yang baik. Menurut penelitian klinis, Ongliz (saxagliptin) dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Tidak ada efek samping setelah mengambil obat, yang dikonfirmasi oleh hasil tes laboratorium setelah 2 minggu mengambil Onglise (saxagliptin) dengan dosis hingga 40 mg; penggunaan obat juga tidak mempengaruhi parameter interval QT pada elektrokardiogram [5].

Kasus hipoglikemia jarang terjadi. Dalam penelitian yang menggunakan dosis obat yang berbeda, tidak ada efek samping tergantung dosis yang jelas. Frekuensi dan kisaran efek samping serupa dengan yang ada pada kelompok kontrol (plasebo). Yang paling umum adalah: sakit kepala, infeksi pada saluran pernapasan bagian atas dan organ kemih, nasofaringitis. Tidak berpengaruh pada jumlah limfosit atau secara khusus neutrofil, berdampak negatif pada sistem kekebalan tubuh. Dalam hasil tes laboratorium lainnya, termasuk tes fungsi hati, tidak ada kelainan yang terdeteksi [38].

Ongliza (saxagliptin) juga ditoleransi dengan baik sebagai bagian dari terapi kombinasi. Tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan dalam frekuensi dan sifat efek samping ketika menggunakan Onglises (saxagliptin) dalam kombinasi dengan metformin, glibenclamide dan TZD dibandingkan dengan kelompok kontrol pasien [21, 24, 37].

Hipoglikemia

Pada dosis terapeutik Onglise (saxagliptin) hingga 10 mg dalam studi yang dilakukan, tidak ada peningkatan frekuensi hipoglikemia dibandingkan dengan plasebo. Dalam monoterapi, gejala hipoglikemia muncul pada 6,3% pasien yang memakai Ongliz (saxagliptin) dalam dosis kecil (2,5-40,0 mg), dibandingkan 1,5% pasien dalam kelompok plasebo dan 13,6% dari mereka yang menggunakan Onglise dosis tinggi (saxagliptin) (100 mg) [38].

Ketika dikombinasikan dengan Onglize (saxagliptin) dan glibenclamide, hipoglikemia terjadi pada 14% pasien, yang sebanding dengan hasil kelompok dengan titrasi ke atas dari glibenclamide (10%) [37]. Insiden hipoglikemia yang rendah diamati dengan kombinasi Onglise (saxagliptin) dengan TZD (masing-masing 4,1 dan 2,7% untuk dosis 2,5 dan 5,0 mg) dibandingkan dengan 3,8% dengan monoterapi TZD, dan hanya satu kasus hipoglikemia yang dikonfirmasi. dalam kelompok Onglizy (saksagliptin) 2,5 mg [21].

Dengan demikian, munculnya obat antidiabetes baru, yang tindakannya didasarkan pada peningkatan efek incretin endogen, membuka prospek baru dalam pengobatan diabetes tipe 2. Terlepas dari kenyataan bahwa 2 kelas obat ini (inhibitor DPP-1 dan analog GLP) termasuk senyawa yang berbeda secara kimia dan struktur, mereka memiliki mekanisme aksi yang sama, yang terdiri dalam mengatur homeostasis glukosa dengan memengaruhi sintesis insulin dan glukagon yang bergantung pada glukosa, efeknya pada konsumsi makanan dan promosi chyme, proliferasi dan diferensiasi sel-b pankreas. Keuntungan signifikan dari inhibitor DPP-4 adalah kemungkinan penggunaannya dalam bentuk tablet, berbeda dengan analog injeksi GLP. Penting juga bahwa penghambat DPP-4 tidak menyebabkan efek samping yang signifikan, tidak meningkatkan frekuensi hipoglikemia, dan tidak menyebabkan peningkatan berat badan. Inhibitor DPP-4 efektif sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan metformin, turunan sulfonilurea, TZD. Dalam sebagian besar penelitian yang dilakukan, penambahan inhibitor DPP-4 Anglizy (saxagliptin) memberikan pengurangan tambahan dalam tingkat hemoglobin glikosilasi, sebanding dengan penggunaan agen hipoglikemik tambahan dari kelompok lain. Ini terutama benar dalam kasus-kasus di mana dosis maksimum obat penurun glukosa mungkin tidak memberikan kontrol glukosa darah yang memadai pada pasien. Melakukan penelitian luas baru tentang penggunaan penghambat DPP-4 akan membantu kelas obat ini untuk mengambil tempat yang stabil dalam strategi pengobatan untuk diabetes tipe 2.